OBGYN.net: The Universe of Women's Health

Rede uitgesproken op 24 mei 2002 bij aanvaarding van het ambt van hoogleraar Foetale Geneeskunde

aan de Faculteit der Geneeskunde van de Vrije Universiteit te Amsterdam

Mijnheer de Rector Magnificus

Dames en heren toehoorders,

Ongeveer 3 tot 5% van de alle doorgaande zwangerschappen resulteert in een geboorte van een kind met een of andere afwijking of erfelijke ziekte. Ongeveer 35% van alle perinatale sterfte wordt door aangeboren afwijkingen van de foetus veroorzaakt. De meeste van deze afwijkende foetussen worden geboren bij moeders bij wie men het niet in de eerste plaats verwacht.

Een verhoogde kans op ziekte of overlijden heeft ook die foetus, die ernstig in groei achterblijft ten opzichte van de verwachte intra-uteriene groei. Deze groeistoornissen worden meestal bepaald door het slecht functioneren van de placenta of onderliggende moederlijke ziekten. Ongeveer 5% van alle foetussen worden hierdoor bedreigd.

Welnu, de Foetale Geneeskunde is dat deelgebied binnen het vakgebied van de Verloskunde, dat gefocust op de foetus, zich bezig houdt met diagnostiek naar en eventuele behandeling van enerzijds de congenitaal afwijkende en anderzijds de ‘zieke’ foetus.

Verbeterde technieken in de prenatale diagnostiek hebben dramatische veranderingen ingeluid. Het concept ‘de foetus als patiënt’, als een individu, wiens ziekten een onderwerp zijn voor behandeling, is pas van vrij recente datum.

Het was in de jaren vijftig van de vorige eeuw, dat ultrageluid diagnostiek werd geïntroduceerd en sinds de zeventiger jaren, na vele technische verbeteringen, de methode van keuze als beeldvormende techniek in de zwangerschap is geworden.

In de moderne Verloskunde is echoscopisch onderzoek van de zwangere dan eenvoudigweg ook niet meer weg te denken.

Sinds 1970 heeft ook de invasieve prenatale diagnostiek naar erfelijke en aangeboren afwijkingen zijn ingang gevonden in Nederland.

De eerste vruchtwaterpunctie vond plaats in 1881. Deze was bedoeld om een te veel aan vruchtwater te laten aflopen. Het eerste vruchtwateronderzoek waarbij succesvol foetale cellen werden gekweekt voor chromosomen analyse dateert uit 1966.

De vruchtwaterpunctie is de meest belangrijke en best geaccepteerde invasieve prenatale diagnostische methode voor het verkrijgen van foetale cellen voor chromosomen diagnostiek. Vanaf de vijftiende week van de zwangerschap kan de techniek redelijk eenvoudig worden toegepast ter verkrijging van 15 ml vruchtwater. Met een risico percentage van 0,3 – 0,5 op een iatrogene miskraam wordt deze techniek als één van de veiligste beschouwd.

De vlokkentest is een transabdominaal of soms ook transvaginaal uitgevoerde aspiratie van chorion villi. Deze test wordt uitgevoerd in de elfde of twaalfde week van de zwangerschap, maar de transabdominale vlokkentest kan tot ver in het derde trimester van de zwangerschap worden verricht. De vlokkentest wordt gedacht wat risicovoller te zijn dan het vruchtwateronderzoek. De kans op een iatrogene miskraam door de ingreep is ongeveer 0,5 - 1%. Vooral de vlokkentest is, behalve voor chromosomenonderzoek, geschikt voor diagnostiek van DNA afwijkingen bij de foetus.

Naast de klassieke cytogenetische analyse, worden tegenwoordig vaker ook moderne technieken, zoals bijvoorbeeld de FISH (fluorescentie in situ hybridisatie) gebruikt, vooral om de uitslag tijd te bekorten. Thans wordt door het DNA laboratorium van het VU medisch centrum onder leiding van dr Gerard Pals een kwantitatieve PCR methode: de ‘multiplex ligation mediated probe amplification’ (MLPA) onderzocht om een snelle analyse (binnen 24 uur) van vruchtwatercellen mogelijk te maken.

Door de jaren heen is er aanvankelijk een gestage toename geweest van prenatale onderzoekingen, enerzijds het resultaat van een groeiende bewustwording van de mogelijkheden, zowel bij de hulpverleners als de zwangeren, anderzijds door een toename van de gemiddelde leeftijd van de zwangeren. Was de gemiddelde leeftijd van de zwangere in 1989, 29,0 jaar, in 2000 was deze gestegen tot 30,7 jaar. Tevens laten de cijfers van het CBS een stijging zien van het aantal zwangeren van 35 jaar en ouder; in 1989 waren er 21.152 zwangeren van 35 jaar en ouder, terwijl in het jaar 2000 het aantal gestegen was tot 42.185, dit is een verdubbeling van het aantal. Maar daar staat tegenover een afname van de participatie graad van de 36 jaar en oudere zwangere aan de invasieve diagnostiek programma’s, van 47% in 1991 tot 34% in het jaar 2000, ten gunste van kansbepalende testen. Op deze testen kom later in mijn rede nog te spreken.

Het routine echoscopisch onderzoek

Ultrageluidonderzoek in de zwangerschap is de laatste decaden van een methode om betrouwbaar de vitaliteit van de zwangerschap, van een methode voor vaststelling van een enkelvoudige of meerlingzwangerschap, en van een methode om de duur van de zwangerschap te bepalen, geëvolueerd tot een vorm van diagnostiek naar congenitale afwijkingen van de foetus.

Routine echoscopisch onderzoek wordt sinds eind jaren zeventig veelvuldig uitgevoerd bij de zwangeren. Uit gegevens van de ziektekostenverzekeraars blijkt dat meer dan 90% van alle zwangere vrouwen ook daadwerkelijk een echoscopie krijgt in haar zwangerschap. In 1995 werd aan de Subgroep Echoscopisch Onderzoek van het Werkoverleg Verloskunde van de toenmalige Ziekenfondsraad de opdracht gegeven te onderzoeken wat nu de diagnostische betekenis is van het echoscopisch onderzoek in de zwangerschap. De uitkomstmaten voor dat onderzoek waren vooraf bepaald en waren: de perinatale mortaliteit (sterfte) en morbiditeit (ziekte). De commissie kon na uitgebreid literatuur onderzoek maar tot één uitkomst komen, namelijk dat een betere termijnbepaling van de zwangerschap dmv echoscopisch onderzoek leidt tot minder serotiniteit (overdragen zwangerschap) en niet dat echoscopie leidt tot minder perinatale morbiditeit en/of mortaliteit. De commissie stelde wel dat, als de kwaliteit van de verloskundige zorg als uitkomstmaat wordt genomen, een tweetal echoscopieën, te weten: een eerste trimester echoscopie bij 12-14 weken en een standaard echoscopie bij 18-20 weken zinvol zou zijn en eventueel meerdere echoscopieën, wanneer daar een indicatie voor zou zijn.

Het Werkoverleg Verloskunde heeft het advies van de Subgroep Echoscopisch Onderzoek niet overgenomen, omdat geen verbetering van de primaire uitkomst maten t.w. de perinatale morbiditeit en mortaliteit kon worden aangetoond. Zo ook was men bevreesd dat er onvoldoende expertise en onvoldoende mogelijkheden aanwezig waren in Nederland voor de uitvoering van deze twee voorgestelde echoscopische onderzoeken bij alle zwangeren. Deze terughoudende opstelling heeft er toe geleid dat tot op de dag van vandaag de Nederlandse verloskundige zorg een ongereguleerd aanbod kent van echoscopisch onderzoek. De ‘pret-echo’ centra hebben van deze terughoudende opstelling van het Werkoverleg Verloskunde profijt gehad en maken een periode van ongekende bloei door.

De echoscopie voor structurele afwijkingen van de foetus

De betrouwbaarheid om een foetale afwijking echoscopisch vast te stellen, is gerelateerd aan de zwangerschapsduur, de gebruikte apparatuur en de vaardigheid van de onderzoeker. Ondanks de enorme verbetering in de resolutie van de scan, zodat vroege echoscopie van de foetus aantrekkelijk wordt, blijft de echoscopie rond de 20 weken zwangerschap de best mogelijke keuze voor gedetailleerd anatomisch onderzoek van de foetus.

De sensitiviteit van het ultrageluid onderzoek is ook sterk afhankelijk van de selectie criteria van de te onderzoeken personen, met andere woorden echoën we screeningsgewijs; elke zwangere krijgt een ‘standard anomaly scan’ of op indicatie; dus de zwangere met het verhoogde risico krijgt de scan. Het laatste heeft als nadeel dat de meeste congenitale foetale afwijkingen voorkomen bij zwangeren met een laag risico op deze afwijkingen. De sensitiviteit is ook afhankelijk van het te onderzoeken orgaansysteem. Zo blijkt de sensitiviteit van het echoscopisch onderzoek 88% als het, het foetale centrale zenuwstelsel van de foetus betreft, maar is slechts 28% voor hartafwijkingen van de foetus. Daarbij komt nog dat sommige afwijkingen zich pas in de loop van zwangerschap ontwikkelen en niet of onvoldoende ontdekt kunnen worden door een enkelvoudige echoscopie, zeker als deze vroeg in de zwangerschap verricht is.

Het ontdekken van congenitale afwijkingen bij de foetus heeft forse medische, psychologische en socio-economische consequenties. Om kennis en vaardigheden in de diagnostiek en kennis in het natuurlijke beloop van de congenitale aandoening te bundelen, worden deze echoscopische onderzoeken in derdelijns centra uitgevoerd om een hoog niveau aan echoscopische expertise te ontwikkelen en te behouden. De onderzoeker dient de mogelijkheid te hebben voor consultatie van (deel) specialisten op het gebied van aangeboren afwijkingen en erfelijkheids- en kindergeneeskunde, aldus de Kwaliteitsnorm nummer 2 van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie. In de laatste jaren zien we dat satelliet centra onder de vleugels van het derdelijns centrum ook deze echoscopische onderzoeken zijn gaan verrichten.

De laatste jaren, vooral door de ontwikkeling van hoge resolutie transducers, zien we toch een begin van een verschuiving van tweede trimester diagnostiek (18 tot 20 weken) naar laat in eerste trimester van de zwangerschap (13 -14 weken). In het bijzonder neuraal buis defecten en vele ernstige hartdefecten kunnen in het late eerste trimester in een hoog risico populatie worden ontdekt, getuige een al verschenen en een binnenkort te verschijnen proefschrift van onze afdeling.

In de laatste 5 jaar zien we ook de ontwikkeling naar de 3D echoscopie.

Moderne 3D echoscopie systemen zijn in staat om oppervlakte (surface rendering), volume-metingen en ‘Rőntgen-achtige’ beelden (X-ray) te maken van de foetus. Deze nieuwe technieken bieden de diagnosticus meer en betere kansen op een correcte diagnose van congenitale afwijkingen. Met behulp van deze 3D echoscopische methode zijn we recent gestart met uitgebreid onderzoek naar longvolume metingen bij die foetussen, wier longontwikkeling ernstig bedreigd wordt door immatuur gebroken vliezen.

Magnetic Resonance Imaging

Een andere beeldvormende techniek, de magnetic resonance imaging is nu ongeveer 15 jaar beschikbaar voor klinisch gebruik, maar tot recent zelden gebruikt voor prenatale diagnostiek. Na een periode van een tiental jaar, waarbij verkennende rapporten verschenen over MRI en opsporing van congenitale afwijkingen van de foetus, is sinds een aantal jaren door de introductie van de snelle en de ultrasnelle MRI, afbeelden van de foetus mogelijk geworden, zonder dat immobilisatie van de foetus nog noodzakelijk is.

Afgezien van de fraaie anatomische beelden die te verkrijgen zijn van de foetus, ligt de meerwaarde van de MRI vooral bij een verfijndere diagnostiek van afwijkingen van het centrale zenuwstelsel van de foetus, zodat een betere evaluatie van die afwijking mogelijk is, wat op zijn beurt weer consequenties heeft voor de prenatale counseling en foetale dan wel neonatale therapie.

Toepassing van recent ontwikkelde technieken, zoals diffusion weighted imaging, waarbij cerebraal hypoxische gebieden zijn te detecteren, heeft zijn waarde al bewezen bij de premature geborene. Toepassing van diffusion weighted imaging techniek bij de ernstig bedreigde foetus door intra-uteriene groeibeperking en door pre-eclampsie van de moeder of door het tweeling transfusie syndroom, is thans onderwerp van onderzoek in samenwerking met Professor Barkhof van de afdeling radiologie.

‘De huidige standaard in prenatale screening naar Down syndroom is het meten van verschillende stoffen in het bloed van zwangeren tussen 15 en 20 weken,’ aldus een vertaalde zinsnede uit een willekeurige studie over screening naar Down syndroom uit de internationale literatuur van een tiental jaar geleden. Hoe anders is de Nederlandse situatie.

Sinds de jaren zeventig wordt in ons land prenatale screening op Down syndroom en andere chromosomale afwijkingen aangeboden aan zwangeren van 36 jaar en ouder. De vrouw kan kiezen tussen een vlokkentest, vanaf de 11^de week van de zwangerschap of een vruchtwaterpunctie vanaf de 15^de week van de zwangerschap. Deze onderzoekingen leveren een chromosoom patroon op waaraan men kan beoordelen of de foetus een chromosomale afwijking heeft. Wegens het risico op een iatrogene miskraam, maar ook om financiële redenen, wordt deze ‘screening’ niet aan alle zwangeren aangeboden, maar slechts aan die zwangeren, die wegens hun leeftijd een verhoogde kans hebben op een kind met het Down syndroom. De 36 jarige leeftijdsgrens is betrekkelijk arbitrair: een 36 jarige heeft een 1% kans op een kind met een chromosomale afwijking. Boven 36 jaar neemt de kans op een kind met een chromosomale afwijking snel toe. De detectie graad van foetussen met Down syndroom is voor deze leeftijd screening 30%. Dus in absolute aantallen worden de meeste kinderen met het Down syndroom in de groep zwangeren van 35 jaar en jonger geboren.

Sinds de tachtigerjaren bestaan er programma’s in het buitenland, die door analyse van een drietal analieten uit het moederlijk bloed, zoals het α-foetoproteïne, ß-HCG en oestriol geschikt blijken als indicator voor de kans op Down syndroom in de zwangerschap. Men spreekt van een ‘triple test’, die toegepast kan worden vanaf 15 weken zwangerschap. Deze test bereikt een detectie graad voor Down syndroom van 60-65% in een ongeselecteerde groep zwangeren van alle leeftijd.

Van recenter datum zijn de screeningstesten die in het eerste trimester van de zwangerschap verricht kunnen worden. Vooral de ‘nuchal translucency’ meting, een echoscopische kansbepaling gebaseerd op meting van een tussen 11 en 14 weken zwangerschap zichtbare onderhuidse vochtophoping in de nekregio van de foetus. Er bestaat een relatie tussen de omvang van die vochtophoping en de kans op Down syndroom. Toepassing van deze test levert een detectie graad op van 75-77% van foetussen met het Down syndroom. Al jaren zijn wij betrokken in onderzoek naar dit fenomeen, enerzijds onderzoek naar de mogelijkheden van deze meting, naar de consequenties voor de foetus bij een toegenomen vochtophoping en normaal chromosomenpatroon.

Maar ook basaal wetenschappelijk, en ik verheug mij bijzonder in deze samenwerking met de afdeling Anatomie en Embryologie van professor Gittenberger-de Groot van het Leids Universitair medisch centrum, naar de morfologie van de nekregio bij menselijke embryo’s en trisomie 16 muizen, als dier model voor het Down syndroom. Deze samenwerking zal binnenkort resulteren in een promotie over dit onderwerp.

Terug naar de screening.

Combinatie van de nuchal translucency meting met analyse van serum metabolieten in het eerste trimester van de zwangerschap, verhoogt de sensitiviteit zelfs tot 85%. Toepassing van kansbepalende testen, zoals net geschetst, is bedoeld om het ‘oneerlijke’ criterium van moederlijke leeftijd (36 jaar en ouder) los te laten en zo de groep zwangeren te selecteren, overigens op geheel vrijwillige basis, waarbij de verhouding tussen het aantal gevonden foetussen met Down syndroom en het aantal door invasieve diagnostiek (vruchtwater en vlokkentest) veroorzaakte miskramen aanzienlijk gunstiger wordt, dus minder miskramen van ‘gezonde’ foetussen. Het verheugt mij dan ook zeer dat ons subsidie is verleend door de Vereniging van Academische Ziekenhuizen, in het kader van doelmatigheidsonderzoek, de eerste trimester screening te gaan opzetten en te evalueren in ons ziekenhuis. De serum-analyse wordt onder leiding van Professor Blankenstein van het Klinisch Chemisch laboratorium van het VUmc verricht.

Onlangs is in de literatuur nog gewezen op een ander karakteristiek kenmerk aan patiënten met Down syndroom, namelijk de hypoplasie van het neusbot. Voorlopige resultaten van deze eerste trimester echoscopische screening, gebruikmakend van de aan- of afwezigheid van het neusbeentje bij de foetus, laat zien dat bij afwezigheid er een 150 maal grotere kans is op Down syndroom in vergelijking met de situatie wanneer het neusbotje aanwezig is. Prospectief onderzoek naar deze parameter dient nog te worden verricht, maar indien dat onderzoek deze relatie met Down syndroom in deze mate bevestigd, kan een combinatie van eerste trimester serum onderzoek, NT-meting en de aan- of afwezigheid van het neusbotje (NB), de screeningstest een sensitiviteit (detectie graad) van 93% bereiken, bij een fout negatieve waarde van 1% (dus nog slechts 1% van de patiënten hoeft invasieve diagnostiek te ondergaan).

Tijdens de vroege zwangerschap migreren extravilleuze trofoblascellen afkomstig van de placenta in het baarmoederweefsel van de vrouw. Behalve de ingroei in het decidua- en spierweefsel van de baarmoeder, vindt er ook ingroei van de trofoblastcelen in de vaatwanden van de spiraal arteriën plaats. Dit proces leidt tot specifieke veranderingen in de wanden van de toevoerende moederlijke vaten in de baarmoederwand en is essentieel voor de zwangerschap. Als gevolg van dit invasieproces komen foetale cellen in de bloedstroom van de zwangere terecht en zijn na een relatief simpele handeling (vena-punctie) toegankelijk voor diagnostiek.

Deze cellen kunnen gebruikt worden voor prenatale diagnostiek van numerieke chromosomale afwijkingen van de foetus. Het is echter tot op heden niet gelukt deze methode geschikt te maken als routine test in de zwangerschap.

Pre-eclampsie (ernstige bloeddrukstijging in de zwangerschap) is een belangrijke oorzaak van moederlijke morbiditeit en mortaliteit en gaat vaak samen met ernstige groeivertraging van de foetus. Een niet goede ontwikkeling van de placenta wordt als een van de belangrijke oorzaken beschouwd van pre-eclampsie. De enige remedie tegen pre-eclampsie is de verwijdering van de placenta.

Bepaalde factoren, die samenhangen met een goede ontwikkeling van de placenta, spelen een belangrijke rol vooral in het begin van de zwangerschap. Onderzoek naar deze factoren, zoals de placenta growth factor, de hepatocyte growth factor, neurokinine B en nog andere factoren laat zien dat deze gebruikt kunnen worden vroeg in de zwangerschap als een voorspelling voor optredende pre-eclampsie en groeivertraging van de foetus later in de zwangerschap. Meer onderzoek is nodig, maar het lijkt erop dat zoals we ook een triple test kennen voor opsporing van het Down syndroom, we binnenkort ook een screenende test hebben die vroeg in de zwangerschap pre-eclampsie van de moeder en groeivertraging van de foetus kan voorspellen. Een jarenlange samenwerking in dit onderzoek met het Moleculair Biologische Laboratorium, onder leiding van doctor Cees Oudejans en doctor Inge van Wijk heeft geresulteerd in een serie van publicaties in internationale tijdschriften en zal binnenkort leiden tot een promotie van een van de onderzoekers.

Een nieuwe weg in dit onderzoek is ingeslagen na de ontdekking dat foetaal DNA circuleert in het moederlijk bloed. Deze ontdekking heeft nieuwe mogelijkheden geschapen voor prenatale diagnostiek. Door gebruik te maken van epigenetische markers kan het foetale DNA aangetoond worden tussen de grote hoeveelheid moederlijk DNA. Binnenkort starten wij een onderzoek waarin de analyse van het foetale DNA als screening voor Down syndroom gebruikt gaat worden in vergelijking met de bestaande screeningstesten.

Vooralsnog is het aanbieden van deze testen aan alle zwangeren in het kader van de Wet op Bevolkingsonderzoek verboden. Reden waarom de minister van VWS de Voorzitter van de Gezondheidsraad heeft gevraagd haar te adviseren over de stand van de wetenschap met betrekking tot prenatale screening op Down syndroom en neuraalbuisdefecten, evenals over het routinematig aanbieden van echoscopie in de zwangerschap.

Op 7 mei van het vorige jaar heeft de commissie de minister een lijvig rapport aangeboden met het advies de bestaande leeftijdsscreening op Down syndroom te vervangen door screening op basis van kansbepaling. De commissie stelt voor hiervoor het tweede trimester serum onderzoek te gebruiken, omdat deze het meest beproefd is en organisatorisch de minst ambitieuze benadering. De commissie bepleit een benadering waarin ook onderzoek naar zich nieuw aandiende test mogelijkheden wordt gestimuleerd. De organisatorische implicaties van invoering van screening op Down syndroom en neuraalbuisdefecten aan alle zwangeren zijn verstrekkend. Jaarlijks worden in ons land circa 200.000 zwangeren begeleid, in 450 verloskundige praktijken, bij 800-1000 verloskundige actieve huisartsen en 125 gynaecologen praktijken. Voor 75% van de zwangeren start de prenatale zorg in de eerste lijn. Daarom zal verreweg het grootste gedeelte van de counseling van de patiënt over de screening op Down syndroom en neuraalbuisdefecten plaats moeten vinden in die eerste lijn. Dit vergt van de betrokken hulpverleners voldoende inhoudelijke kennis over screening op Down syndroom en neuraalbuisdefecten en vaardigheden in counseling technieken. Dit kunnen zij thans alleen in een nascholingstraject verwerven.

In de regio Amsterdam zijn betrokkenen (i.e het Academisch Medisch Centrum, het Onze Lieve Vrouwen Gasthuis en het Vrije Univeriteit medisch centrum), tot de oprichting gekomen van de Stichting Prenatale Screening Noord West Nederland, onder voorzitterschap van Dr Jan van Lith van het OLVG, waarin vertegenwoordigers zitten van eerste, tweede en derde lijn hulpverleners, alsook vertegenwoordigers van patiënten verenigingen (VSOP), met als doel het organiseren, monitoren en evalueren van prenatale screening, evenals het bevorderen van wetenschappelijk onderzoek op het gebied van prenatale screening en op de daarmee affiniteit vertonende gebieden. De Stichting tracht haar doel te verwezenlijken o.a. door het bevorderen van voorlichting, het bevorderen van samenwerking en bijdragen in de opleiding van zorgverleners, het ontwikkelen van voorlichtingsmateriaal en het verrichten van de voor een goed verloop van een screeningsprogramma noodzakelijkheden.

Over de wenselijkheid van het aanbieden van prenatale screening aan alle zwangere vrouwen lopen de meningen uiteen. Voorstanders wijzen erop dat screening van alle vrouwen van alle leeftijd de mogelijkheid biedt meer informatie te verkrijgen over het ongeboren kind op een risicoloze en pijnloze wijze. Prenatale screening zou tot beter geïnformeerde beslissingen leiden en tot geruststelling na een gunstige testuitslag.

Tegenstanders wijzen op de medicalisering van zwangerschappen door de massale screening en stellen dat test uitslagen slecht begrepen worden en er onnodige angst en bezorgdheid bij de vrouwen optreden. De Nederlandse overheid neemt op dit moment een terughoudend standpunt in, echter de praktijk van alle dag is anders. Er gaapt een kloof tussen de praktijk en de politiek.

Gebrek aan kennis over de gevolgen van het aanbieden van screening is één van de redenen voor deze terughoudendheid. Op initiatief van Professor van der Wal en doctor Daniëlle Timmermans van het Extramurale Geneeskundig Onderzoeks instituut, afdeling Sociale Geneeskunde is een onderzoek gestart, geheten: "Verwachtingen en onzekerheden: ervaringen van zwangere vrouwen". Met dit onderzoek hopen we meer inzicht te krijgen over de psychologische gevolgen van het aanbieden van prenatale screening aan alle zwangere vrouwen en meer inzicht te krijgen over het besluitvormingsproces van zwangere vrouwen die met het aanbod voor screening worden geconfronteerd.

Accurate en vroegtijdige diagnose is het noodzakelijke begin, maar de eventuele mogelijkheid meer opties aan de zwangere vrouw te bieden, dan alleen maar de mogelijkheid tot zwangerschapsafbreking is de drijfveer van de foetale therapie.

Foetale therapie kan indirect worden gegeven door middel van farmacologische therapie via de moeder of als een medische of chirurgische interventie direct aan de foetus. Liley komt de eer toe in 1963 de eerste intra-uteriene bloedtransfusie aan een foetus te hebben toegediend. Sindsdien is deze techniek vooral door de beschikbaarheid van echoscopische begeleiding uitgegroeid tot dé therapie bij een foetale anemie.

Medicamenteuze therapie in engere zin bijvoorbeeld het geven van corticosteroïden bij dreigende partus prematurus, om de longrijping van de foetus te versnellen en te verbeteren is één van die foetale therapieën, die wereldwijd zijn ingang heeft gevonden. Recent echter worden weer vraagtekens gezet bij het ongebreidelde gebruik van deze corticosteroïden op de foetale groei en op de latere neurologische ontwikkeling van het kind. Andere aandoeningen van de foetus die geschikt zijn voor medicamenteuze therapie zijn bijvoorbeeld de congenitale bijnier hypoplasie van de foetus, de hypothyreoidie en hyperthyreoidie van de foetus.

Cardiale foetale arrythmieën, zoals de supraventriculaire tachycardie blijken goed behandelbaar te zijn met digoxine preparaten, toegediend aan de moeder.

In utero beenmerg transplantaties houden een belofte in voor de toekomst als een therapie voor verschillende hematologische, immunologische en congenitaal enzym defecten van de foetus. De meeste congenitale afwijkingen lenen zich niet voor een definitieve prenatale chirurgische correctie, maar door relatief eenvoudige interventies kan de prognose van de foetus verbeterd worden, waar anders de uitkomst onveranderlijk somber is.

Foetale obstructieve uropathieën, een diverse groep aandoening en een heterogene groep van ontwikkelingsstoornissen, waarbij een obstructie bestaat van de proximale urethra. Een conditie die uiteindelijk intra-uterien kan leiden tot destructie van de foetale nieren. ‘Shunting’, het plaatsen van een catheter in de foetale blaas, zorgt voor lediging van deze en daarmee mogelijk behoud van de nierfunctie. Echter plaatsing van een catheter voorkomt niet altijd een later optredend nier-falen.

Deze shunting techniek kan ook gebruikt worden bij de foetale hydrothorax, om zo een drainage van de borstholte te bewerkstelligen om daarmee weer een adequate ontwikkeling van de longen mogelijk te maken.

Sinds de introductie in de zeventiger jaren van directe obstetrische endoscopie, heeft deze techniek in de recente jaren een grote vlucht genomen. Nadat aanvankelijk de endoscopie alleen voor diagnostische doeleinden werd gebruikt, verificatie van een door ultrageluid vermoede diagnose, is vooral door de opkomst van de laser therapie de endoscopische behandeling van verschillende foetale aandoeningen mogelijk geworden. Vooral de monochoriale tweeling zwangerschap, bedreigt door het transfuseur-transfusé syndroom lijkt voordeel te hebben van de intra-uteriene laser coagulatie van verbindende placenta vaten. Verhitte discussies worden gevoerd door voor- en tegenstanders van deze lasertechniek, waarbij ze vergeleken wordt met de eenvoudige, overal toe te passen techniek van herhaald vruchtwater drainage. De discussie is nog niet gesloten, maar de lasertechniek lijkt het te gaan winnen.

Open foetale chirurgie, het meest tot de verbeelding sprekend, is vooral ontwikkeld in de Verenigde Staten, door Michael Harrison. Sinds de tachtiger jaren heeft zijn groep gepionierd in het onderzoek naar intra-uteriene correctie van de hernia diafragmatica. Dit is een foetale aandoening, waarbij de buikinhoud door een defect in het middenrif, verplaatst is naar de borstholte. Afhankelijk van de grote van het defect en de organen die gehernieerd zijn, is de prognose van de foetus erg somber, wegens een zich ontwikkelende long hypoplasie, die nauwelijks behandeling kent. Afgezien van het hoge risico op te vroegtijdige geboorte, bleek het resultaat van de intra-uteriene chirurgische behandeling, gemeten aan postnatale overleving nog al tegen te vallen. Vele variaties van chirurgische interventies zijn geprobeerd, echter de oplossing is nog niet gevonden voor dit probleem.

Recent staat in de focus van belangstelling de in utero herstel van de meningomyelocele, het ‘open ruggetje’. Men claimt dat herstel van het defect voor de 25^ste week van de zwangerschap een herniatie van de kleine hersenen van de foetus voorkomt; dit is een van de ernstigere complicaties bij een spina bifida. En dit op zijn beurt zou dan leiden tot een verminderde behoefte aan een hersen-drain na de geboorte. Een groot gerandomiseerd onderzoek, dat wordt uitgevoerd in de Verenigde Staten, moet hier het definitieve antwoord geven. Heeft prenatale chirurgie voordelen boven de chirurgie na de geboorte van het kind?

Gen therapie, de behandeling van een ziekte door de overdracht van en een adequate expressie van een exogeen normaal gen in de somatische cellen van een organisme is onderwerp van uitgebreid onderzoek in vele centra. Gen therapie is thans vooral een nieuwe modaliteit in een postnatale setting. Foetale gen therapie kan van belang zijn bij afwijkingen die al intra-uterien onomkeerbare schade vormen. Het zou op dit moment te ver gaan op alle theoretische ‘ins and outs’ van foetale gen therapie, die overigens het stadium van dierexperimenteel onderzoek nog niet is ontstegen, in te gaan. Een succesvolle doorbraak van gentherapie bij kinderen met een ernstige afweerziekte is onlangs gemeld. De volgende stap naar foetale gentherapie lijkt een logische.

De beslissing om een prenatale genetische test te ondergaan ligt bij de zwangere, gewoonlijk na overleg en met instemming van haar partner. De reden voor het ondergaan van de test is meestal een familiaire aandoening, die met een prenatale test kan worden opgespoord. Prenatale screening - bevolkingsonderzoek echter is een andere zaak. Het initiatief daartoe ligt bij de hulpverlener, die al of niet gesteund door wetgeving het initiatief neemt tot voorlichting. Screening is een gebied binnen de gezondheidszorg met vaak onrealistische verwachtingen. De zwangere en haar partner hebben het vaak moeilijk met de uitslag van een screeningstest. Een positieve of een negatieve test uitslag betekent slechts een grotere of kleinere kans op en niet dat de gewraakte aandoening ook daadwerkelijk aanwezig is bij de foetus. Dit vergt van de hulpverlener veel tijd voor de counseling en drukt zwaar op de beschikbare middelen en menskracht. Niettemin stelt het de zwangere en haar partner in staat een weloverwogen keuze te maken om wel of niet te kiezen voor prenatale diagnostiek. De prenatale diagnostiek op zijn beurt leidt tot een afname van geboorten met kinderen met de ongewenste conditie. Dit is een gegeven, maar niet het doel op zich. Als aanstaande ouders een keuze maken de aangedane zwangerschap af te breken, maken zij een beoordeling over de afwijking en een oordeel over het leven dat zij en het kind met die bepaalde aandoening zullen hebben, met inachtneming van de huidige medische stand van zaken en de maatschappelijke steun, die ze ontvangen. Bedenk dat deze keuze een relatieve is; een leven zonder de handicap is een betere dan leven met de handicap. Zij stellen niet dat leven met een handicap niet waard is geleefd te worden, en zeker vellen zij geen moreel oordeel over mensen met een dergelijke handicap.

De medische ontwikkeling en de mogelijkheid tot foetale therapie, zoals eerder geschetst, betekent dat dokters een professionele verplichting hebben met betrekking tot de zorg voor de foetus. Als de foetus beschouwd kan worden als een patiënt, dan bevindt de foetus zich in een unieke positie. Ten eerste is de foetus gedurende zijn intra-uteriene leven volledig afhankelijk van de moeder en vervolgens kan aan de foetus geen therapie gegeven worden, zonder dat op enigerlei wijze de integriteit van de moeder wordt geschonden. Daarom lijkt het onvermijdelijk dat dokters zich soms in een conflict situatie bevinden, enerzijds de wens van de moeder, anderzijds het belang van de foetus. Er moet een balans gevonden worden tussen de belangen van de foetus en die van de moeder.

Zowel persoonlijke, als opvattingen in de samenleving, veranderen voortdurend. Dat is in het verleden zo geweest en dat zal in de toekomst ook zo zijn. Nieuw medische mogelijkheden vragen vaak een nieuwe kijk op de medische ethiek. Wij moeten op zoek naar nieuwe waarden en normen, naar nieuwe grenzen van wat kan en mag.

De foetaal geneeskundige specialist past tegenwoordig een scala van gesofisticeerde diagnostische technieken toe om foetale ziekten en afwijkingen te ontdekken. Behandelingsopties ontwikkelen zich snel. Het doel van de foetale geneeskunde is een toegesneden behandeling voor de foetus mogelijk te maken. De specialist moet de expert zijn op het gebied van diagnostiek en behandelingmogelijkheden. Hij is als de spin in het centrum van het web. Hij wikt en weegt, maakt de keuze wie de mede behandelaar wordt en blijft voor de patiënt en haar partner de centrale figuur. Is de gynaecoloog practicus voldoend toegerust om deze taak op zich te nemen? Het antwoord is helaas: neen.

De opleiding tot gynaecoloog is te algemeen. Een te breed pakket wordt verplicht gesteld voor het bereiken van de registratie tot specialist. In een discussie stuk dat circuleert binnen de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, de ‘Eindtermen’ geheten, wordt een opsomming gegeven van de kennis die een gynaecoloog in opleiding zich eigen moet maken. Het vakgebied is daarmee zo breed gedefinieerd, dat zelfs na 6 jaar opleiding geen deskundigheid op enigerlei gebied verwacht mag worden. Subspecialisering moet dan volgen na de opleiding. Zo kennen we een opleiding tot gynaecologische oncoloog en wordt gestreefd te komen tot een opleiding tot voortplantingsgeneeskundige en een opleiding tot perinatoloog. Overigens dit laatste is een ongelukkig gekozen benaming, omdat de specialist zich vooral bezig houdt met de geneeskunde op het vlak van de foetale en maternale interactie.

Echter, is deze post-specialisatie wel de juiste weg? Veeleer zou gestreefd moeten worden de assistent binnen de 6 jarige opleiding tot specialist te maken. Zo zou een 4 jarige basisopleiding, gevolgd moeten worden door een 2 jarige subspecialisering, waarbij een splitsing van het vak onvermijdelijk is. Aan de recent geuite zorg over de thans hoge gemiddelde leeftijd bij de aanvang van carrière als specialist, wordt hieraan ook tegemoet gekomen. Het voegt in ieder geval geen extra jaren toe aan de specialisatie, zoals dat nu het geval is.

Ziekenhuizen fuseren, kleine ziekenhuizen gaan op in grote, de zorg wordt gecentraliseerd. Het aantal ziekenhuizen is de afgelopen jaren aanzienlijk gedaald: van 169 in 1990 tot 137 in 1999. Kleine maatschappen gaan op in grote. Differentiatie van aandachtsgebieden van de ‘maten’ wordt gevraagd en is een gegeven. De algemene gynaecoloog dreigt de aansluiting te verliezen door de verder toenemende subspecialisering. Het is dan ook verbazingwekkend dat de assistent geneeskundige in opleiding hardnekkig zijn of haar voorkeur blijft uitspreken voor een algemene opleiding. Vernieuwingen in het onderwijs aan de medische student tot arts zijn ingezet, ook hier op deze universiteit.

Vernieuwingen in de opleiding tot specialist zijn noodzakelijk en dienen zonder dralen door het Concilium van de NVOG te worden geïnitieerd. Was onze illustere voorganger Hendrik van Deventer er al niet van overtuigd dat subspecialisatie een noodzaak was?

Mijnheer de rector Magnificus, geachte toehoorders,

Nu ik aan het einde van mijn betoog ben gekomen, past een woord van dank.

Het bestuur van de Vereniging voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs en het College van Bestuur dank ik voor de benoeming en het in mij gesteld vertrouwen.

Ik dank de Raad van Bestuur van het Vrije Universiteit medisch centrum voor het instellen van leerstoel Foetale Geneeskunde.

Ik dank de benoemingscommissie, onder voorzitterschap van de hooggeleerde Willem Fetter.

Ik ben de hooggeleerde Herman van Geijn, als initiatiefnemer van deze leerstoel, zeer erkentelijk.

Dank ben ik ook verschuldigd aan de hooggeleerde Jelte de Haan, mijn opleider en promotor van destijds.

Mijn collegae in de Prenatale Diagnostiek en Obstetrische Echoscopie, mevrouw doctorandus Attie Go en doctor Maurice Wouters dank ik voor de samenwerking in de afgelopen jaren en ik hoop nog vele jaren in de toekomst. Een kritisch wetenschappelijke houding gepaard aan een grote empathie voor de patiënt (moeder en foetus) is de kracht van onze groep en maakt werken met jullie tot een voorrecht.

Zeker niet onvermeld mag blijven de samenwerking met de jonge collegae arts-echoscopisten op de ‘Echokamer’; een kweekvijver voor nieuw talent. Jullie verrichten al die echoscopieën en counsellen vele patienten. Ik ben jullie zeer erkentelijk.

Onmisbaar ook zijn de medewerkers van het secretariaat prenatale diagnostiek. Naast de administratieve taak, onderhouden zij de contacten met de duizenden patiënten met betrekking tot de verkregen uitslagen en de follow-up van de betrokken zwangerschap.

Hooggeleerde Kenemans, hoofd van de afdeling Verloskunde en Gynaecologie, collegae van de afdeling Verloskunde en Gynaecologie: wij mogen ons gelukkig prijzen met een goede sfeer en collegialiteit op onze afdeling, die ruimte geeft aan een goede stabiele zorg voor de patiënt en niet onbelangrijk in een academisch ziekenhuis, aan onderzoek en onderwijs. Ik dank u allen.

Zonder de medewerkers van de afdeling Klinische Genetica en in het bijzonder de medewerkers van het Chromosomen laboratorium zou de patiëntenzorg in de prenatale diagnostiek niet mogelijk zijn.

Veel dank ben ik ook verschuldigd aan de medewerkers van het Moleculair Biologische Laboratorium. Zonder hun inspanningen zou het onderzoek naar ‘foetale cellen en foetaal DNA’ niet van de grond gekomen zijn. We gaan door met nieuw en spannend onderzoek, dat uiteindelijk de patiënt ten goede moet komen.

Medewerkers van de polikliniek, verloskamers en afdelingen zijn een onmisbare spil in de patiëntenzorg. De afgelopen jaren zijn hectisch geweest voor jullie met betrekking tot beloning en arbeidsdruk. Ik hoop oprecht dat er verbetering in de arbeidsomstandigheden in aan tocht is.

Oprechte dank ben ik ook verschuldigd aan de collegae van de verschillende kinderspecialismen. Hun inbreng in het prenatale traject wordt oprecht gewaardeerd door mij en de patiënten.

Van de collegae in het land wil ik de zeergeleerde Stoutenbeek niet ongenoemd laten. En al meer dan tien jaar, Philip, zijn wij beiden actief in het Echoscopisch onderwijs aan de assistenten in opleiding en aan de intramuraal werkende echoscopische medewerkers.

Al jaren zijn wij beiden, samen met de collegae Emanuel en Wladimiroff redacteuren van hèt Echoscopie boek voor Verloskunde en Gynaecologie in de Nederlandse taal. Zeer binnenkort zal de derde druk verschijnen.

Jouw professionaliteit en collegialiteit hebben op mij altijd een grote indruk gemaakt en ik prijs mij dan ook gelukkig jou tot mijn vriendenkring te mogen rekenen.

Erkentelijk ben ik ook voor de steun, die ik de afgelopen jaren heb mogen ondervinden van de ultrageluid industrie, zowel op het gebied van onderwijs als onderzoek. Ik hoop dat wij nog vele jaren in de toekomst een goede relatie mogen onderhouden

Mijn familie, schoonfamilie en vrienden, dank ik,

in het bijzonder mijn moeder.

Ik denk ook terug aan ‘vader’, te vroeg overleden.

Suzanne, ik weet mij door dik en dun gesteund.

Ik heb gezegd.

1. Aghajafari, F.; Murphy K.; Matthews, S. e.a.: Repeated doses of antenatal corticosteroids in animals: a systematic review. Am J Obs Gyn 2002;186:843-9.

2. Braat, DDM.: Artsen met grenzen. Oratie, 8 mei 2002.

3. Galton, D. In our own image: eugenics and the genetic modification of people. Uitgever: Little, Brown and Company 2001.

4. Haak, M.C.; Bartelings, M.M.; Jackson, D.G.; Webb, S.; van Vugt, J.M.G.; Gittenberger-de Groot, A.C.: Increased nuchal translucency is associated with jugular lymphatic distension. Hum Reprod 17;4: 1086-1092, 2002.

5. Haak, M.C.; Bartelings, M.M.; Gittenberger de Groot, A.C.; van Vugt, J.M.G.: Cardiac malformations in first trimester fetuses with increased nuchal translucency: ultrasound diagnosis and post-mortem morphology. Ultrasound Obstet Gynecol, in press 2002.

6. Hacein-Bey-Abina, S. e.a.: Sustained correction of X-linked severe combined immunodeficiency by ex vivo gene therapy. N Engl J Med 2002;346:1185-93.

7. Harrison M.R.; Evans M.I.; Adzick, N.S.; Holzgreve, W.: The unborn patient. The art and science of fetal therapy. W.B Saunders Company, Philadelphia, 3de edition.

8. Holmes, N.; Harrison, M.R.; Baskin, L.S.: Fetal surgery for posterior urethral valves: long-term postnatal outcomes. Pediatrics 2001:108: 1-7.

9.  Levendgeborenen; kerncijfers vruchtbaarheid per regio.

10. Is er plaats voor routine echoscopisch onderzoek in de zwangerschap? Verslag Symposium Nijmegen, 22 juni 2001, UMC St Radboud.

11. Jaarverslag Werkgroep Prenatale Diagnostiek 1999/2000.

12. Nederlands Instituut voor Onderzoek van de Gezondheidszorg. Kort en bondig. Feiten en cijfers. www.nivel.nl.

13. NVOG Kwaliteitsnorm nummer 2: Geavanceerd-ultrageluidsonderzoek, november 1997.

14. Page, N.M. ; Woods, R.J. ;Gardiner, S.M. ; Lomthaisong, K. ; Gladwell, R.T.; Butlin, D.J.;Manyonda I.T.; Lowry, P.J.: Excessive placental secretion of neurokinin B during the third trimester causes pre-eclampsia. Nature, vol 405, 15 June 2000.

15. Prenatale Screening. Rapport Gezondheidsraad 2001/11

16. Steel MW, Breg WR. Chromosome analysis of human amniotic-fluid cells. Lancet 1966;ii:383-385.

17. Tjio JHY, Levan A. The chromosome number of man. Hereditas 1956;42:1-6.

18. Tjoa M.L. van Vugt J.M.G.; Mulders M.A.M.; Schutgens, R.B.; Oudejans, C.B.; van Wijk, I.J. Plasma placenta growth factor levels in midtrimester pregnancies. Obstet Gynecol 2001;98:600-7.

19. Tjoa M.L.; van Vugt J.M.G.; Mulders M.A.M.; Blankenstein, M.A.; Oudejans, C.B.; van Wijk, I.J. Plasma hepatocyte growth factor as a marker for intrauterine growth restriction. Obstet Gynecol 2002 submitted.

20. Van Vugt, J.M.G.; van Zalen-Sprock, M.M.; Kostense, P.J.: First trimester nuchal translucency: a risk analysis on fetal chromosome abnormality. Radiology, 1996:200;537-540.

21. Van Wijk, I.J.; de Hoon, A.C.; Griffioen, S.; Mulders, M.A.M.; Tjoa, M.L.; van Vugt, J.M.G.; Oudejans, C.B.M.: Identification of triploid trophoblast cells in peripheral blood of a woman with partial molar pregnancy. Prenat Diagnosis, 2001;21:1142-1145

22. Van Wijk, I.J.; de Hoon, A.C.; Jurhawan, R.; Tjoa, M.L.; Griffioen, S.; Mulders,M.A.M.; van Vugt, J.M.G.; Oudejans, C.B.M.: Detection of apoptotic fetal cells in plasma of pregnant women. Clinical Chemistry, 2000:46:5;729-731.

23. Van Wijk, I.J.; Griffioen, S.; Tjoa, M.L.; Mulders, M.A.M.; van Vugt, J.M.G.; Loke, Y.W.; Oudejans, C.B.M.: HLA-G expression in trophoblast cells circulating in maternal peripheral blood during early pregnancy. Am J Obs Gyn, 2001; 184:991-7.

24. Van Wijk, I.J.; van Vugt, J.M.G.; Konst, A.A.M.; Mulders, M.A.M.; Florijn, W.J.; Oudejans, C.B.M.: Identification of HASH2-positive extravillus trophoblast cells in the peripheral blood of pregnant women. Trophoblast Res, 1998:11;23-33.

25. Verloskundig Vademecum eindrapport. Ziekenfondsraad, Amstelveen 1999.

26. VSOP. Genetisch onderzoek: mensen, meningen en medeverantwoordelijkheid. Uitgeverij Fontein 1999.

27. Wagenvoort, A.M; Bekker, M.N; Go, A.T.J.I; Vandenbussche, F.P.H.A.; van Buchem, M.A; Valk, J.; van Vugt, J.M.G.: Ultra fast scan magnetic resonance in prenatal diagnosis. Fetal Diagn Therapy, 2000;15:6, 364-372.

28. Wyatt, J. Medical paternalism and the fetus. J Med Ethics 2001, 27 suppl. II:ii15-ii20.