dr. René H.M. Verheijen
ERF GOED
Rede uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar oncologische gynaecologie aan het Vrije Universiteit Medisch Centrum
28 maart 2001
Mijnheer De Rector Magnificus en voorts U allen die deze plechtigheid met hun aanwezigheid hebt willen vereren,
Het VU ziekenhuis, zoals het tot het begin van dit jaar heette, zou - aldus haar eerste geneesheer directeur Kothe - een creatio ex nihilo (een schepping uit het niets) zijn. Niets is minder waar: in deze voorlezing - want dat is traditioneel een oratie - wil ik het belang van ons erfgoed vanuit een tweetal gezichtspunten toelichten. Enerzijds is er de overdrachtelijke betekenis als wij herkennen dat de mogelijkheden die wij thans hebben in de geneeskunde en in het bijzonder in de oncologische gynaecologie erfgoed zijn van onze voorgangers. Anderzijds is er de functioneel-medische betekenis van het genetisch erfgoed in elke mens dat meer en meer bepalend lijkt voor het ontstaan van en beloop bij ziekten, bijzonder kwaadaardige ziekten. Noch medische nieuwbouw, noch kwaadaardige nieuwvorming ontstaat uit het niets ...
TRADITIE
Er is weinig historisch bewustzijn voor nodig om een zekere lijn te zien in de traditie van de oncologische gynaecologie in Nederland. De geschiedenis van ons vak is jong en derhalve redelijk overzichtelijk. Anders dan vaak in de genealogie is de oncologisch gynaecologische stamboom van Nederland duidelijk en niet erg vertakt.
Van Bouwdijk Bastiaanse was de eerste die zich profileerde als oncologisch gynaecoloog. Hij werd in 1937 hoogleraar aan het andere Amsterdams Medisch Centrum, toen nog het Wilhelmina Gasthuis. Zijn naam als ervaren oncologisch chirurg was toen reeds gevestigd, niet op de laatste plaats nadat hij een periode van zes maanden - die we nu een ‘fellowship’ zouden noemen - had gewerkt bij
Schauta in Wenen, toen hét centrum voor gynaecologische chirurgie en dan met name voor de vaginale chirurgie. Velen traden in zijn voetspoor en zo ontstond er een school van oncologisch gynaecologen die met name de vaginale benadering van baarmoederhalskanker voorstonden. Zijn didactische kwaliteiten waren ongeëvenaard en worden wel heel goed geïllustreerd door de opmerking van zijn leerlingen - onder wie
Mastboom - in het voorwoord van het liber amicorum bij het afscheid van de meester in 1957: “Dames, die het voorrecht hadden aan een diner naast hem te zitten, wisten na de maaltijd tot in de finesses wat een operatie volgens Schauta was.” Dat vele ‘dames’ deze of soortgelijke operaties later zelf zouden uitvoeren, daarvan zullen de heren zich nog niet bewust zijn geweest.
Het voetspoor werd gevolgd door onder andere Mastboom, die Kenemans opleidde, die op zijn beurt mij inwijdde. In zulk een traditie ingewijd worden is mij een grote eer, maar legt mij ook de verantwoordelijkheid op om die traditie voort te zetten. Hoe ik dat voorzie bespreek ik in dit betoog. Eerst nog even terug naar de stamboom. Mastboom was een man met charisma en gezag. Gezag had ook mijn overgrootmoeder. Zo duidelijk als de lijn in de oncologisch gynaecologische stamboom - via Mastboom - ligt, zo onverwacht is de familielijn die Mastboom en mijzelf verbindt. Mastboom was gehuwd met Verheijen, en liet niet na mij er op te wijzen dat wij familie waren, niet via zijn echtgenote maar via hemzelf: Mijn overgrootmoeder was een Mastboom. Dit was een eerste les in het niet steeds navolgen van hetgeen voor de hand ligt. Dat dit van groot belang is bij familieonderzoek om te ontdekken in hoeverre ziekte erfelijk bepaald is komt straks ter sprake als we spreken over erfelijke gynaecologische kanker.
DÉJA VU: ONTWIKKELINGEN
De oncologische gynaecologie kent een korte maar sterke traditie van oriëntatie buiten haar directe vakgebied. Veel van het Nederlandse onderzoek werd en wordt verricht aan de Nijmeegse kliniek en later, na de benoeming van Kenemans tot hoogleraar aan de Vrije Universiteit, aan wat nu het VU medisch centrum heet. Het is de verdienste van Kenemans dat deze klinieken een vooraanstaande plaats innemen in Nederland als het gaat om wetenschappelijk onderzoek op het terrein van de oncologische gynaecologie. Ik ben dankbaar dat ik na en naast Schijf en Massuger in Nijmegen en Burger en Helmerhorst, beiden thans in Rotterdam, die traditie hier mag voorzetten en heb mogen meewerken aan de ontwikkeling van onze huidige vier aandachtsvelden: in de Amsterdamse chirurgische traditie ‘Endoscopische chirurgie’ (sleutelgat operaties), als partners met de afdeling Pathologie ‘HPV en cervixcarcinoom’, voortbouwend op onze Nijmeegse ervaring ‘Monoclonale antilichamen en vaccinatie’, en tenslotte de door ons in samenwerking met onder andere de afdelingen Klinische Genetica en Oncologische Heelkunde ontwikkelde lijn van ‘Genetica en Kanker’.
ENDOSCOPISCHE CHIRURGIE
Nieuwe wijn in oude vaten, een uitdrukking die mij uit het hart gegrepen is. Dankzij nieuwe technische ontwikkelingen die minimaal invasief opereren, dat wil zeggen zo min mogelijk beschadigend en zo min mogelijk van buitenaf zichtbaar,mogelijk maakt kunnen concepten die overigens reeds aan het eind van de 19e eeuw zijn ontwikkeld nu toepassing vinden. Endoscopische chirurgie past ook heel goed in ons huidige streven om operaties voor kanker zo beperkt mogelijk te maken, uiteraard met behoud van voldoende radicaliteit en dus zonder af te doen aan de prognose. Was het streven in de eerste helft van de vorige eeuw gericht op zo ruim mogelijke verwijdering van tumor, zo nodig met medeneming van belendende structuren of organen, thans maken we gebruik van onze kennis van wijze van doorgroei en uitzaaiing om operaties aan te passen aan het soort en uitgebreidheid van de tumor. Hierbij willen we de wijze woorden niet vergeten van de oude Winter uit de Oostenrijkse school dat we in plaats van zo min mogelijk te opereren misschien zo vroeg mogelijk moeten opereren, dus in een zo laag mogelijk stadium. Maar zolang screeningsmethoden, hoe geavanceerd ook, nog niet in staat zijn kanker te voorkomen of te ontdekken in een stadium dat radicale operatie niet nodig is zullen we toch moeten blijven zoeken naar een op maat gesneden, zo min mogelijke beschadigende behandeling.
Het was in 1968 te Nijmegen dat niemand minder dan Palmer uit Parijs de eerste laparoscopie in Nederland kwam uitvoeren. Zoals het woord eigenlijk al zegt beperkte laparoscopie zich gedurende de daaropvolgende decennia - op sterilisaties na - nog voornamelijk tot ‘bekijken’ (s?ope?v) van het gebied tussen ribben en heupen (?apa??), en dat ook nog lang nadat de chirurgen de laparoscopie inmiddels weer hadden heruitgevonden en galblaasoperaties, zij het niet geheel zonder kritiek en discussie, nog voornamelijk laparoscopisch werden uitgevoerd. Ook voor de invoering van de laparoscopie in de oncologische gynaecologie is de ‘French connection’ verantwoordelijk. Vooral
Dargent uit Lyon heeft bijgedragen aan het toepassen van de laparoscopie bij concepten van vaginale radicale chirurgie, zoals die waren ontwikkeld door met name de Weense school van Schauta.
De vaginale chirurgie voor baarmoederhalskanker, zoals deze die had ontwikkeld, was aantrekkelijk: geen grote buikwond, minder complicaties en sneller herstel, maar bovenal was het naast de baarmoederhals gelegen weefsel dat bij een operatie voor kanker moet worden weggenomen, eigenlijk makkelijker toegankelijk vaginaal dan abdominaal. Van Bouwdijk Bastiaanse had dan ook niet voor niets deze techniek naar het Wilhelmina Gasthuis in Amsterdam gebracht, waarna zij door zijn leerling Sindram toegepast is in de gecombineerde abdominale én vaginale benadering van het cervixcarcinoom, de zogenaamde AVRUEL (Abdominale Vaginale Radicale Uterus Extirpatie met transperitoneale Lymfadenectomie)-operatie. Aartsen, van wie ik het vak ook mocht leren in het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, heeft hieraan bij gelegenheid van de 65-ste verjaardag van Sindram nog een fraai atlasje gewijd, waaruit
dit plaatje (Aartsen, 1978). Ondertussen werd hier aan de Vrije Universiteit een andere modificatie van de vaginale Schauta-operatie, de Mitra-Schauta-operatie met retro peritoneale lymfadenectomie, geïntroduceerd door het team van de onlangs overleden
Janssens. Er bestaat dus een lange traditie van vaginale radicale chirurgie, die helaas in de afgelopen 20 jaar verloren dreigde te gaan. Alle vormen van chirurgie voor baarmoederhalskanker hebben een of andere vorm van abdominale verwijdering van lymfklieren gemeen.
Samen met Burger, thans hoogleraar in Rotterdam, hebben wij de effectiviteit onderzocht van het laparoscopisch verwijderen van lymfklieren, bij patiënten die overigens - zoals de laatste decennia in Nederland gebruikelijk - aansluitend een abdominale radicale hysterectomie ondergingen. Hierbij konden we dan ook nagaan of er na de laparoscopische dissectie nog lymfklieren waren overgebleven. Inderdaad bleek dat met behulp van de laparoscoop 70% van de pelviene lymfklieren werd verwijderd.
Het gaat er echter niet om of alle lymfklieren worden verwijderd, maar of de lymfklieren die tumoruitzaaiingen zouden kunnen bevatten worden verwijderd: dit lijkt het geval omdat in de ene patiënt in onze nog kleine serie die lymfklieruitzaaiingen had deze ook gedetecteerd werden in de per laparoscoop verwijderde klieren. Ook studies door anderen, waarin overigens zelden de volledigheid van de dissectie gecontroleerd wordt, bevestigen de betrouwbaarheid van deze methode.
Dargent zag in Lyon de mogelijkheden van laparoscopie en ontwikkelde een combinatie van vaginale radicale hysterectomie met laparoscopische lymfklierdissectie. Vervolgens ging hij verder en opereerde patiënten met een kleine tumor nog minder uitgebreid door alléén de aangedane baarmoederhals (t?a???o?) en daarnaast gelegen parametrium mee te nemen: de zogenaamde
radicale trachelectomie. Dit heeft het grote voordeel dat zwangerschap hierna nog mogelijk is. Deze operatie wordt in nog slechts enkele klinieken uitgevoerd, maar de eerste resultaten zijn bemoedigend: het recidiefpercentage is niet hoger dan verwacht en intussen zijn 18 voldragen zwangerschappen gepubliceerd bij 38 vrouwen.
De eer voor de eerste radicale trachelectomie in Nederland komt toe aan een andere leerling van Kenemans, Massuger te Nijmegen. Nadat collega Buist en ik samen een bezoek hebben gebracht aan Lyon, werken wij hieraan en ook aan een methode om de lymfklierdissectie minder uitgebreid te maken. Hiertoe onderzoeken wij de mogelijkheden van de zogenaamde poortwachterklier- of sentinel node procedure. Poortwachterklieren zijn de klieren die obligaat tumor zouden moeten bevatten indien er zich lymfklieruitzaaiingen voordoen. Dat betekent dan dat als deze klieren geen tumor blijken te bevatten het ook niet nodig is de rest van de kieren te verwijderen. Vorig jaar konden wij als eerste in de wereld publiceren over patiënten waarbij de poortwachterklier werd opgespoord door licht radioactieve stof, technetium-99m, rond de baarmoederhalstumor te spuiten en vervolgens bij open buik met een probe de radioactiviteit bevattende klier(en)
op te sporen (Verheijen
e.a., 2000). Onze gegevens wijzen er op dat óók voor cervixcarcinoom het concept van de poortwachterklieren opgaat, maar dat de techniek om deze in het kleine bekken op te sporen nog verdere verfijning vereist. Uiteindelijk zouden wij willen komen tot een laparoscopische poortwachterklierdetectie, waartoe onlangs - in samenwerking met van Lingen en Pijpers van de afdeling Nucleaire Geneeskunde - een speciale laparoscopische probe werd ontwikkeld die nu wordt uitgetest.
Het hoeft geen betoog dat ik van mening ben dat, daar waar we al kunnen werken aan zulke geavanceerde oncologische operaties via de laparoscoop, simpelere ingrepen als verwijdering van cysten van de eierstokken en behandeling van buitenbaarmoederlijke zwangerschappen in principe zeker laparoscopisch dienen plaats te vinden. De introductie van laparoscopische operaties in Nederland blijft echter schromelijk achter bij die in het buitenland. Zo bleek uit het laatste overzicht van de Werkgroep Gynaecologische Endoscopie (WGE) van de Nederlandse Verenging voor Obstetrie en Gynaecologie dat nog 80% van de buitenbaarmoederlijke zwangerschappen in ons land behandeld wordt via een laparotomie ! Het doet me dan ook groot genoegen dat ik als bestuurslid van deze werkgroep mag meewerken aan de initiatieven die zij heeft ontplooid voor praktische cursussen op locatie in de ziekenhuizen van geïnteresseerde gynaecologen, en dat zijn ze natuurlijk allemaal. Hier, in ons medisch centrum, zal training in laparoscopisch opereren een vast onderdeel moeten worden van opleiding en nascholing. Ik hoop dat nog dit jaar een chirurgisch vaardigheidscentrum van start kan gaan, alwaar chirurgische en dan met name endoscopische technieken ontwikkeld en geoefend kunnen worden op geavanceerde modellen. Aldus hoeven nieuwe technieken niet meteen op patiënten worden ‘uitgeprobeerd’.
HPV EN BAARMOEDERHALSKANKER
Als een van de eerste zag Stolk, hier aanwezig, het belang in van het afweersysteem bij de bestrijding van eierstok- en vooral ook baarmoederhalskanker. In de zeventiger jaren begonnen hij en Mignot aan een vaccinatiestudie met C. Parvum dat zowel in vitro als in vivo effectief bleek om een afweerreactie tegen de tumor op te roepen. Samen met Vooys en zijn eerste promovendus Davina vroeg Kenemans - toen nog in Nijmegen - zich intussen af wat de factor zou kunnen zijn die ervoor zorgt dat sommige vrouwen met een afwijkend uitstrijkje kanker krijgen, terwijl de meeste afwijkingen de neiging hebben spontaan te verdwijnen.
Inmiddels werd het humane papilloma virus
(HPV) onderkend als voornaamste risicofactor voor baarmoederhalskanker. Onder de bezielende leiding van de wereldvermaarde maar ons helaas te vroeg ontvallen Walboomers heeft het onderzoek op de afdeling pathologie zich gericht op het aantonen van de cruciale rol van oncogene HPV-typen bij het onstaan van kanker en de mechanismen die hierbij een rol spelen en die mogelijk beïnvloedbaar zijn. Meijer, tevens directeur van ons Onderzoeksinstituut Oncologie Vrije Universiteit, blijft nu de grote stimulator van dit onderzoek. Snijders is in het laboratorium al ver op weg om de verschillende stappen die kunnen leiden tot baarmoederhalskanker te identificeren.
Hopman onderzocht het voorkomen van HPV bij gezonde vrouwen en kon aantonen dat alleen vrouwen met een zogenaamd hoog-risico HPV-type in de loop der tijd afwijkende uitstrijkjes kregen. Remmink en Nobbenhuis konden vervolgens aantonen dat alléén vrouwen met zulk HPV risico op kanker hadden.
(Nobbenhuis
e.a., 1999). De Gruyl en Bontkes hebben dit nog eens kunnen bevestigen in experimenteel immunologisch onderzoek. Met andere woorden, als er een afwijkend uitstrijkje is, is dit alleen zorgwekkend in combinatie met een hoog-risico HPV-type.
Deze bevindingen zullen ongetwijfeld op korte termijn ook de surveillance door middel van het bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker drastisch veranderen. Immers alléén dragers van de hoog-risico HPV-typen behoeven verder onderzoek en eventuele behandeling als een uitstrijkje afwijkend is. Of hiermee ook inderdaad veel onnodige verwijzingen naar de gynaecoloog kunnen worden vermeden is nu onderwerp van een grootschalige studie van onder ander Rozendaal bij meer dan 40 duizend vrouwen.
MONOCLONALE ANTILICHAMEN EN VACCINATIE
Vijftien oktober 1984 was een belangrijke dag voor Nederland: in Nijmegen vond het symposium “Monoclonal antibodies in gynaecological oncology - applications and prospects “ plaats. Met vooruit-, dan wel helderziende blik werd het symposium gehouden op de dag dat bekend werd dat de pioniers op dit gebied,
Köhler en Milstein, de Nobelprijs voor de geneeskunde was toegekend. Bovendien hadden wij de eer
Robert C. Bast
Jr. als spreker te hebben. Deze had de CA 125 test ontwikkeld, waarmee sindsdien al enkele generaties onderzoekers eierstokkanker vroegtijdig in het bloed trachten op te sporen. Köhler en Milstein hadden namelijk in 1978 een techniek gepubliceerd om in muizen antistoffen op te wekken die niet, zoals tot dan toe antistoffen uit konijnen, reageerden met verschillende antigenen tegelijk, maar specifiek met één antigen bindingsplaats. Deze antigenen bevinden zich op of in de cel en circuleren in het geval van kanker vaak, maar helaas niet altijd, in het bloed alwaar ze gedetecteerd kunnen worden met behulp van een monoclonale antistof.
Reeds vanaf 1978 werden, eerst in Nijmegen en toen ook in Amsterdam, verschillende testen voor eierstokkanker beproefd. Onderzoek naar CA 125- en andere bloedtesten zoals die voor borstkanker, de MUC1 test, resulteerde in de promoties van respectievelijk Yedema, Bonfrer, Bon en
von Mensdorff-Pouilly. De door Kenemans geïnitieerde serumbank, beheerd en van alle mogelijke klinische gegevens voorzien door fellows en assistenten onder leiding van Verstraeten was hierbij onmisbaar.
Ook vanaf 1978 was ik als jonge student-assistent op zoek naar mogelijkheden om bij de behandeling van eierstokkanker ongewenste en vaak ernstig ziek makende bijwerkingen te voorkomen. De toen zojuist geïntroduceerde behandeling met cisplatinum beantwoorde voor veel, maar helaas lang niet alle patiënten aan de hooggespannen verwachtingen maar bleek ook zeer toxisch. Oók patiënten voor wie het nieuwe middel geen terugdringen van de tumor bracht ondergingen bijwerkingen zoals ernstige misselijkheid, kaalheid en beenmergdepressie. Wij hadden het idee om door middel van het in kweekschaaltjes vooraf uittesten van individuele tumorgevoeligheid die patiënten te selecteren bij wie geen effect van het cytostaticum verwacht mog worden en die we dan ook de bijwerkingen zouden kunnen besparen door ze niet te behandelen met het onwerkzaam gebleken middel. Helaas bleek het zogenaamde oncobiogram minder analoog aan het antibiogram dan wij gehoopt hadden: veel tumoren waren niet of onvoldoende in kweek te brengen zodat de test praktisch niet werkte als voorspeller van effectiviteit.
Monoclonale antilichamen zouden misschien wél het antwoord kunnen zijn op de vraag naar zo gericht mogelijke therapie, waarbij de tumorcellen wél, maar de normale cellen niet worden aangepakt. Nijmegen was weer de ideale plaats om onderzoek hiernaar te starten: zojuist hadden Toos van Niekerk en Lambert Poels het antilichaam OV-TL3 (Ovarium-Toos Lambert) ontwikkeld dat meer dan de tot dan toe bekende antilichamen specifiek leek voor eierstokkankercellen. Leek, want helaas bleek het ook te reageren met witte bloedlichaampjes, zodat Massuger in 1991 wel kon aantonen dat het OV-TL 3, ingespoten bij patiënten met eierstokkanker zich inderdaad selectief bindt aan de kankercellen maar later moest concluderen dat behandeling hiermee ook een onaanvaardbaar risico zou geven op het uitschakelen van de witte bloedcellen. In vervolg hierop beschreef Buist in 1994 dat in het antilichaam MOv18 wellicht een zeer geschikt alternatief gevonden kon worden. Molthoff had op de afdeling Geneeskundige Oncologie in het laboratorium van Boven dierexperimenten uitgevoerd waaruit duidelijk was dat MOv18 zich voldoende aan tumorcellen bindt om ook in patiënten getest te worden. Het antilichaam MOv18 reageert met foliumzuurreceptoren, die bij uitstek op kankercellen en in het bijzonder bij eierstokkanker tot expressie komen. Ook bij de klinische onderzoeken, nu op onze afdeling in samenwerking met Roos en den Hollander van de afdeling Nucleaire Geneeskunde en Wilhelm van de afdeling Pharmacie, is Molthoff nauw betrokken geweest. Op de VU heeft zulk onderzoek een brede basis gevonden met name ook door het belangrijke werk op de afdeling Keel- Neus- en Oorheelkunde onder leiding van van Dongen.
Injectie in de bloedbaan betekent ook blootstelling aan antilichaam en antikankermiddel, zij het geringer, van andere weefsels en van met name het beenmerg. Dat is niet alleen onwenselijk, maar ook onnodig: eierstokkanker is een ziekte van de buikholte en breidt zich in eerste instantie zelden uit buiten het peritoneum. Het ligt dan ook voor de hand om behandeling dan ook intra peritoneaal te geven. Veel onderzoeken, onder andere in onze eigen kliniek met Vermorken, thans hoogleraar te Antwerpen, konden het voordeel van intra peritoneale behandeling met cytostatica echter onvoldoende aantonen. In London, door de groep van Epenetos, is een studie uitgevoerd waarbij patiënten aansluitend aan conventionele behandeling intraperitoneaal HMFG1, een monoclonaal antilichaam tegen MUC1, kregen toegediend, gekoppeld aan het ß-radioactieve Yttrium-90. De ziekte bleef gemiddeld langer weg na deze behandeling dan bij patiënten die elders in London werden behandeld zónder die nabehandeling (Hird e.a., 1993).
Terecht vroeg Buist zich echter af of inderdaad ook met metingen kon worden aangetoond dat zulk een strategie de beste is. Een unieke studie werd ondernomen, waarbij patiënten tegelijkertijd intraveneus en intraperitoneaal het monoclonaal antilichaam MOv18 kregen toegediend. Om de kinetiek van de antilichamen via de verschillende toedieningswegen te kunnen volgen werden verschillende radioactieve isotopen gebruikt. Uit de vele data die deze studie opleverde kon van Zanten concluderen dat de uiteindelijke dosis in de tumor voor beide toedieningswegen gelijk is, maar dat er bij intraperitoneale toediening wel minder belasting van bloed en beenmerg is (van Zanten et al., 2001).
Een logisch vervolg op de studie van Epenetos was, zo gaven onze eigen data ook aan, om een nette gerandomiseerde studie te doen met intraperitoneaal toegediend monoclonaal antilichaam op het moment van zo min mogelijk tumor, namelijk bij het bereiken van een complete remissie op conventionele behandeling. Ondanks zulk een goed resultaat hebben deze patiënten, zo leert het verleden, 50% kans om de ziekte weer terug te krijgen. Het loont de moeite om met een geheel nieuwe strategie de laatste kankercel ook te vernietigen. Zulk een studie met Yttrium gelabeld monoclonaal antilichaam MUC1, waarvan ik een van de coördinatoren mag zijn, is inmiddels wereldwijd vanuit Engeland gestart en nadert nu zijn einde. Het is een van de grootste op dit gebied en het is de verdienste van Epenetos en de zijnen dat binnen 3 jaar nu bijna driehonderd patiënten zijn geïncludeerd die ons straks het antwoord moeten geven op de vraag of hiermee tumorrecidief te voorkomen is.
U hoort het zoals ik het zeg: de patiënten moeten ons het antwoord geven. Elke publicatie elke promotie en elke oratie is voor ons academici een mijlpaal. Maar voor onze patiënten is elke evaluatiemoment in de kankerbehandeling een mijlpaal. Samen zoeken we naar verbeteringen, een doel dat voor hen die aan onderzoek meedoen zelf wellicht niet is weggelegd. Toch zijn patiënten steeds bereid om mee te werken aan de ontwikkeling van nieuwe therapieën. Natuurlijk met een sprankje hoop dat zij de gelukkigen zijn bij wie het nieuwe middel werkzaam zal blijken, maar ook in het vertrouwen dat wij, onderzoekers, de kennis die we door hen krijgen goed zullen gebruiken. Het doet me werkelijk meer dan genoegen dat er onder U zijn die zich met recht patiënten van het eerste uur mogen noemen. U hoort nu van de langzame maar zekere vorderingen waaraan ook U heeft meegewerkt. Het erfgoed dat U ons geeft in de vorm van onderzoeksdata horen wij met respect en ten volle te benutten. Wij horen ervoor te waken dat alle beschikbare gegevens volledig en zo betrouwbaar mogelijk gebruikt worden en leiden tot meer inzicht. Dat U, die meer dan wie ook kan vertellen wat kanker betekent, hier naar mij komt luisteren, zelfs terwijl de tekenen van ons falen om de tumor te bedwingen zich helaas bij minstens een Uwer heeft geopenbaard, maakt mij bescheiden en tegelijkertijd erg dankbaar dat ik voor zúlke patiënten dokter mag zijn.
Wij hebben verantwoordelijkheden ten opzichte van U en de Uwen als het gaat om zorg om U beter te maken én als het gaat om onderzoek dat erop gericht is die zorg nog effectiever te maken. Die verantwoordelijkheden zijn inmiddels bij wet vastgelegd en onderzoek moet voldoen aan gedetailleerde regels die U als patiënt bescherming bieden tegen wetenschappelijke charlatanerie of uitbuiting. In de praktijk betekent dit dat elk onderzoek, hoe klein ook, getoetst moet worden door gremia die in het leven zijn geroepen om die regels toe te passen en toe te zien op de naleving ervan. Dat is goed en schept helderheid: deze tijd vraagt om transparantheid. Het klonk ook allemaal mooi, zo’n twee jaar geleden: wetenschapscommissies per onderzoeksinstituut in plaats van per afdeling, één centrale medisch ethische commissie in plaats van lokale commissies met duidelijke maar ook veel administratieve directieven. De centralisatie zou het indienen van nieuwe onderzoeksprotocollen makkelijk moeten maken. Helaas, naast de centrale en de lokale medisch ethische commissies zijn nu ook regionale commissies ingesteld, niet in plaats van, maar naast de bestaande commissies. Goedkeuring door één medisch ethische commissie in, zeg maar, Amsterdam Zuid-Oost is nu nog steeds geen garantie voor goedkeuring door haar zustercommissie in, zeg maar, Amsterdam-Buitenveldert. Al staan onze patiënten in de startblokken om mee te doen aan onderzoek: ze worden vooralsnog langdurig beschermd tegen nieuwe ideeën, wier uitvoering wordt opgehouden door al dan niet langdurige discussies tussen onderzoeker en commissies, helaas vaak slechts de semantiek van de patiënteninformatie betreffend. Het is goed dat wetenschappelijk onderzoek op voorhand wordt getoetst: de rol van de wetenschapscommissie van het Onderzoeksinstituut Oncologie Vrije Universiteit begeleid door haar secretaris van Denderen is hiervan een stimulerend voorbeeld.
Het is goed dat onderzoek transparant is, maar het zou ook goed zijn als de weg naar goedkeuring van onderzoek dat ook is. Het enige dat daarvoor nodig is, is dat de oorspronkelijk ingeslagen weg van centralisatie weer wordt opgezocht en dat de locale commissies hun behoefte kunnen bedwingen om ieder afzonderlijk ook nog hun eigen goedkeuringstraject te handhaven. Patiënten én onderzoekers moeten ook beschermd worden tegen onnodig ondoorzichtige en ingewikkelde bureaucratische trajecten die onderzoek afremmen. Onderzoek moet bevorderd worden, niet gefrustreerd.
Maar nu van de vorm terug naar de inhoud van onderzoek.
Monoclonale antilichamen hebben ons op nóg een spoor gezet van mogelijkheden om niet alleen minimale rest van kanker te verwijderen, maar om misschien zelfs het ontstaan van kanker of kankerrecidief te voorkomen. Reeds heb ik U enige onderzoeken genoemd de zijn verricht met het monoclonaal antilichaam HMFG1, gericht tegen het MUC1 membraam mucine op epitheliale cellen. Dit monoclonaal antilichaam is met zijn derivaten een van de best onderzochte antilichamen. MUC1 komt voor aan de apicale zijde van normale epitheliale cellen. In kankercellen vindt er expressie plaats van MUC1 op het gehele celoppervlak. Het mucine kan zo de bloedbaan bereiken en in de circulatie komen van patiënten met kanker. Door deze veranderde expressie wordt enerzijds de tumorcel afgeschermd van afweercellen. Maar anderzijds heeft het molecuul nu kortere suikerketens. Deze deglycolysering zorgt ervoor dat de korte suikerketens én het kern-proteine dat daardoor vrij komt te liggen herkenbaar worden voor het afweersysteem. Deze veranderde expressie doet zich met name voor bij epitheliale tumoren zoals borst-, dikke darm- en eierstokkanker. Hiermee speelt het MUC1 waarschijnlijk een belangrijke rol bij het proces van zowel uitzaaiing als herkenning van de kankercellen door het eigen immunologisch afweer systeem.
Von Mensdorff-Pouilly ontwikkelde in ons laboratorium een test om een afweerreactie tegen het MUC1 bij patiënten op te sporen. Deze zogenaamde auto-anti- lichaam test werd in samenwerking met Meijer van de divisie Oncologische Heelkunde gebruikt bij patiënten met borstkanker: vrouwen die auto-antilichamen hadden ontwikkeld bleken een betere prognose te hebben dan vrouwen die zulk een eigen immunologische reactie tegen het tumor antigen MUC1 niet lieten zien
(von Mensdorff-Pouilly e.a.,
2000). Het ligt dan ook in de lijn der verwachtingen dat patiënten bij wie zulk een reactie gestimuleerd wordt, bijvoorbeeld door een vorm van vaccinatie, eveneens een betere prognose zullen hebben. Tenslotte gaan onze gedachten nog verder en wel naar de steeds groter wordende groep vrouwen die (nog) geen borst- of eierstokkanker hebben, maar die wil een grote kans hebben die ooit te ontwikkelen. De familiaire predispositie en de daarmee gepaard gaande kans van tientallen procenten op kanker zal ik aanstonds met U bespreken.
Thans volstaat het U deelgenoot te maken van onze plannen om te onderzoeken of het mogelijk is deze vrouwen in plaats van een profylactische verwijdering van borsten en/of eierstokken vaccinatie aan te bieden met een aan het MUC1 ontleende peptide. De meest voorkomende familiaire tumorsyndromen predisponeren voor beide vormen van kanker en deze vaccinatie lijkt dan ook ideaal omdat ze deze beiden aanpakt. Overmorgen zullen wij een voorstel voor zulk een onderzoek indienen bij het Koningin Wilhelmina Fonds / de Nederlandse Kankerbestrijding. Het plan is ambitieus, maar de meer dan 500 vrouwen die nu door ons op borst- en eierstokkanker onderzocht worden werken maar al te graag mee aan de ontwikkeling van een behandeling uit voorzorg, waarbij de integriteit van het vrouwelijk lichaam behouden blijft.
In Nederland is, zonder slag of stoot, een mutilerende ingreep als het verwijderen van twee borsten volstrekt geaccepteerd om een kans op borstkanker te verminderen. Wij hopen door onderzoek naar een bijna fysiologische afweer tegen kanker deze ingreep, evenals het verwijderen van eierstokken, op termijn onnodig te maken. Wij hopen zeer spoedig van start te kunnen gaan met een in samenwerking met het Memorial Sloan Kettering kankercentrum in New York ontwikkeld vaccin om bij vrouwen met een familiair bepaald verhoogd risico op borst- en eierstokkanker de kans op kanker te verkleinen en om bij patiënten na behandeling voor borstkanker de kans op recidief af te doen nemen.
GENETICA EN KANKER
Kanker ontstaat niet uit het niets. Maar hoe het wel ontstaat , dat weten wij - althans voor eierstokkanker - niet. De onstaanswijze, oncogenese, van bijvoorbeeld dikke darmkanker is thans bekend en ook voor baarmoederhalskanker weten we nu inmiddels, onder andere door het onderzoek van Snijders, goeddeels welke factoren hierbij een rol spelen. Reeds in de zeventiger jaren vroeg Stolk zich af of en, zo ja, hoe zogenaamde borderline tumoren van het ovarium zouden kunnen uitgroeien tot kanker. Zouden kunnen, want tot nu toe zijn daar geen aanwijzingen voor.
Kanker van de eierstokken is zeldzaam maar wordt helaas meestal pas in een laat stadium gevonden. Derhalve is het zeer moeilijk de oncogenese te bestuderen. Voor de 5 à 10 procent van patiënten met erfelijk bepaalde kanker is dit echter misschien wel mogelijk. Bij hen is in ieder geval één oorzakelijke factor bekend, namelijk een gen-mutatie. Gezonde vrouwen uit families met erfelijke kanker hebben een zodanig hoge kans om ooit kanker te krijgen dat het de moeite loont hen te vervolgen en te zien of en mogelijk ook hoe kanker ontstaat.
Overmorgen - het is een drukke dag voor onze groep - verdedigt
Zweemer zijn proefschrift, waarin hij een aantal genetische factoren beschrijft die verantwoordelijk zouden kunnen zijn voor het ontstaan van kanker bij deze bijzondere groep vrouwen. Bij en in samenwerking met de groep van professor Jacobs aan het St. Bartholomew’s Hospital in Londen kon de plaats van de oncogenen p53 en k-ras in de cascade naar kanker ingeschat worden. Hoewel het p53 supressorgen even vaak als bij sporadisch carcinoom lijkt voor te komen, komt het k-ras oncogen juist minder vaak tot expressie bij de erfelijke vorm van eierstokkanker. Dit verschil in genotype zou één van de verklaringen kunnen zijn voor het verschil in fenotype. Minstens op korte termijn lijkt erfelijk eierstokkanker een wat betere prognose te hebben dan de sporadische vorm, zoals we ook in eigen onderzoek bij 51 gevallen uit 31 families zagen.
Piek zet dit onderzoek voort en bestudeert processen die zouden kunnen leiden tot kanker in de cellen waaruit naar alle waarschijnlijkheid de kanker onstaat: het dunne oppervlakkige epitheel van eierstok en eileider (Auersperg e.a., 1994). Veel eierstokken van vrouwen met én zonder verhoogd risico op kanker zullen moeten worden onderzocht en wij waarderen daarom de medewerking die enkele collegae al hebben toegezegd om oppervlakkige cellen te verzamelen ten tijde van een operatie. De profylactisch verwijderde ovaria worden zo optimaal onderzocht en dragen bij tot onze kennis van het ontstaan van eierstokkanker.
Zulke kennis heeft nu reeds geleid tot de zojuist beschreven voorstellen tot vaccinatie die op termijn - naar wij hopen - de toch wel rigoreuse maatregelen zoals verwijdering van eierstokken én borsten ter voorkoming van kanker onnodig zal maken. Het is goed dat deze bijzondere groep vrouwen extra aandacht krijgt van ons klinisch onderzoekers en dat het erfgoed dat deze vrouwen als een tijdbom bij zich dragen goed in kaart wordt gebracht en niet verloren gaat. Natuurlijk kan elke chirurg hun borsten palperen, natuurlijk kan elke echoscopist hun eierstokken in beeld brengen en natuurlijk kan elke gynaecoloog hun eierstokken al dan niet laparoscopisch verwijderen. Maar het gaat erom dat de kennis en het materiaal aldus verzameld niet verloren gaat voor volgende generaties en dus goed wordt onderzocht. Deze vrouwen horen thuis in centra waar het speciale erfgoed van erfelijke tumoren goed wordt beheerd.
De klinisch geneticus Menko en ik hebben in 1993 het initiatief genomen tot een multidisciplinaire polikliniek familiaire tumoren, bij de patiënten bekend als het “FAM-spreekuur”. Vrouwen en mannen met, of kans op erfelijk bepaalde kanker hebben namelijk vaak kans op meerdere soorten kanker. Zo kunnen bij vrouwen baarmoeder- en dikke darmkanker, borst- en eierstokkanker samengaan. Het is patiëntvriendelijk als alle specialisten op een en dezelfde plaats en tijd te consulteren zij: de klinisch geneticus om het risico op kanker vast te stellen, de gynaecoloog, chirurg of gastro-enteroloog voor preventieve maatregelen en de medisch maatschappelijk werker of psycholoog voor de begeleiding van de cliënten bij het nemen van toch ingrijpende beslissingen tot bijvoorbeeld DNA-test of profylactische verwijdering van borsten en/of eierstokken. Tegelijkertijd biedt zulk een multidisciplinaire polikliniek de mogelijkheid van onderzoek.
Zorg voor cliënten met een verhoogde kans op kanker bestond tot voor kort niet, domweg omdat erfelijke kanker nog niet als zodanig onderkend was. Thans weten wij dat deze families extra en bijzondere zorg nodig hebben, zorg die voor ziektekostenverzekeraars nog niet bestaat. Gelukkig heeft de toenmalige Raad van Bestuur de wenselijkheid van deze multidisciplnaire polikliniek ingezien en tijdelijke financiële ondersteuning gegeven. Inmiddels zijn meer dan 500 vrouwen ingeschreven en goed gedocumenteerd. Het goed vervolgen van deze vrouwen en tegelijk onderzoek doen zoals zojuist beschreven is nodig: niet alleen om de oorzaken en mogelijke maatregelen ter voorkoming van kanker te ontdekken, maar ook om mettertijd de terechte vraag naar de doelmatigheid van surveillance te kunnen beantwoorden. Dit zou onmogelijk zijn indien deze vrouwen her en der op verschillende manieren gecounselled en vervolgd zouden worden. Het is belangrijk dat zij zoveel als mogelijk deelnemen aan programmas van gezamenlijke poliklinieken erfelijke tumoren zoals die nu ook elders in het land ontstaat.
SLOTWOORD
Mijnheer de Rector Magnificus, geachte toehoorders,
Nu ik aan het einde van mijn rede ben gekomen past een woord van dank.
Het Bestuur van de Vereniging voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs en het College van Bestuur dank ik voor het in mij gestelde vertrouwen, blijkend uit mijn benoeming.
De Raad van Bestuur van het Vrije Universiteit medisch centrum heeft het belang ingezien van profilering van de oncologisch gynaecologie door middel van een daartoe ingestelde leerstoel; ik ben hen daarvoor zeer erkentelijk en ben overtuigd van hun blijvende steun voor de ontwikkelingen die ik in rede heb geschetst.
Het initiatief tot het instellen van deze leerstoel ging uit van professor Kenemans, hoofd van onze afdeling Verloskunde en Gynaecologie. Ware het niet voor de goede gewoonte eerst erkentelijkheid te betuigen aan de besturen dan was hij zeker de eerste die ik dank zou zeggen voor het in mij gestelde vertrouwen. U ziet thans wat commitment en carrièreplanning betekenen, bij Kenemans zijn dat geen loze kreten. Nu, na een-en-twintig jaar, stimuleert hij mij nog steeds. Ik ben er zeker van dat hij dit, in navolging van zijn leermeester Stolk, nog lang zal blijven doen.
Professor Meijer, directeur, en de collegae binnen het Onderzoeksinstituut Oncologie Vrije Universiteit dank ik voor hun bereidheid tot samenwerking en stimulering in de geschetste projecten.
Professor Burger en mevrouw doctor Buist wil ik danken dat zij door de jaren heen mijn companen in de oncologische gynaecologie zijn. Complementairiteit en een perfecte taakverdeling staan garant voor een gezonde dosis concurrentie binnen een eenheid die onze groep belangrijk, goed functionerend en leuk maakt.
Professor van Geijn, opleider, en collegae van de afdeling Verloskunde en Gynaecologie: de goede sfeer op onze afdeling maakt dat we al onze aandacht kunnen geven aan onze patiënten, ons onderzoek en het onderwijs, dat is een zegen. Ik dank U allen voor de collegialiteit en vriendschap.
Zonder de medewerkers van het Research Laboratorium Oncologische Gynaecologie was oncologisch onderzoek op onze afdeling niet mogelijk. Wij hebben er bewust voor gekozen ook basaal onderzoek te doen en ik ben zeer verheugd dat nieuwe moleculaire technieken in ons laboratorium zijn geïntroduceerd en met verve door hen worden ontwikkeld.
Medewerkers van de verpleegafdelingen, polikliniek en operatiekamers zijn de spil voor ons en onze patiënten. Zij zorgen voor de dagelijks continuïteit en maken ons klinisch en wetenschappelijk werk mogelijk. Hun enthousiasme behouden zij ook in tijden van schrijnend personeelstekort en van draconische maatregelen die ons ten opzichte van de patiënten vaak in een onmogelijke positie brengen. Dienstbaarheid en barmhartigheid worden hier zichtbaar uit het niets geschapen. Ik waardeer het bijzonder dat zij desondanks de helpende hand, de troostende schouder en het vriendelijk gezicht van het VU medisch centrum blijven.
De collegae in de samenwerkende ziekenhuizen en clusterpartners dank ik voor hun inbreng en participatie in ons academisch functioneren. Ik hoop dat ik vanuit mijn nieuwe functie U nog beter met raad en daad kan en mag bijstaan.
De Integrale Kankercentra Amsterdam (IKA) en Stedendriehoek Twente (IKST) dank ik dat zij het gynaecologisch oncologisch consulentschap hebben mogelijk gemaakt. De digitale weg, zoals nu aangelegd door het IKST en hopelijk op toch niet al te lange termijn misschien ook door het IKA, maakt vlot en adequaat overleg mogelijk zonder verlies van tijd. Dit biedt perspectieven voor nieuwe vormen van samenwerking.
Alle patiënten, en vooral hen die deze plechtigheid met hun aanwezigheid hebben vereerd, dank ik in het bijzonder voor het in mij gestelde vertrouwen, maar ook voor de stimulans en bemoediging die ik vaak, zéér vaak, van hen ervaar. Ik zeg het nog eens: ik ben trots Uw dokter en erflater te mogen zijn.
Mijn familie, natuurlijk in het bijzonder mijn ouders, en vrienden hebben steeds gezorgd voor een hechte band en achterban vanwaaruit ik me heb kunnen ontwikkelen. Ik prijs me gelukkig met hun raad en steun. En, sommige vrienden zijn meer vriend dan andere. God zij dank !
Ik heb gezegd.
REFERENTIES
Aartsen E.J., An atlas of drawings of the AVRUEL procedure. Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, 1978
Auersperg N., Maines-Bandiera S.L., Dyck H.G., Kruk P.A. Characterization of cultured human ovarian surface epithelial cells: phenotypic plasticity and premalignant changes.
Lab Invest 1994;71:510-518
Hird V., Maraveyas A., Snook D., Dhokia B., Soutter W.P., Meares C., Stewart J.S.W., Mason P., Lambert H.E., Epenetos A.A.
Adjuvant therapy of ovarian cancer with radioactive monoclonal antibody.
Br J Cancer 1993; 68:403-406
von Mensdorff-Pouilly S., Verstraeten A.A., Kenemans P., Snijdewint F.G., Kok A., Van Kamp G.J., Paul M.A., Van Diest P.J., Meijer S., Hilgers J.
Survival in early breast cancer patients is favorably influenced by a natural humoral immune response to polymorphic epithelial mucin. J Clin Oncol 2000;18:574-583
Nobbenhuis M.A.E., Walboomers J.M.M., Helmerhorst Th.J.M., Rozendaal L., Remmink A.J., Risse E.K.J., van der Linden H.C., Voorhorst F.J., Kenemans P., Meijer C.J.L.M.
Relation of human papillomavirus status to cervical lesions and consequences for cervical cancer screening: a prospective
study. Lancet 1999; 53:919-923
Verheijen R.H.M., Pijpers R., van Diest P.J., Burger C.W., Buist M.R., Kenemans P.
Sentinel node detection in cervical
cancer. Obstet Gynecol 2000; 96: 135-8
van Zanten-Przybysz I., Molthoff C.F., Roos J.C., Verheijen R.H.M., van Hof A., Buist M.R., Prinssen H.M., den Hollander W., Kenemans P. Influence of the route of administration on targetting of ovarian cancer with chimeric monoclonal antibody Mov18: the intravenous versus intraperitoneal route. Int J Cancer 2001 (in press)