Afwijkende cytologie en zwangerschap

Mevr. E.J.M. van Erp, gynaecoloog, Ziekenhuis Leyenburg, den Haag

Het Bevolkingsonderzoek Baarmoederhalskanker nieuwe stijl, ingegaan in  1996, adviseert de screenende huisarts het maken van een uitstrijk uit te stellen bij vrouwen die zwanger zijn of nog binnen 6 maanden post partum. Dat leidt ertoe, dat de Nederlandse gynaecoloog maar zelden te maken krijgt met een zwangere met een afwijkende uitstrijk. In de V.S. en Australië wordt de zwangerschapscontrole juist gezien als een kans om te screenen (1,2).

Voor de cytoloog is het belangrijk te weten dat er sprake is van zwangerschap, omdat specifieke cytologische veranderingen kunnen optreden zoals de aanwezigheid van uitgebreide squameuze metaplasie, ontstekingsreaktie, hyperplastische endocervicale cellen, Arias-Stella reaktie, en deciduale en trofoblastaire cellen. Dit kan diagnostische problemen met zich meebrengen en leiden tot een fout-positieve uitstrijk (3,4,5).

Dit artikel handelt over de diagnostiek en behandeling van premaligne cervixafwijkingen tijden sde zwangerschap. De dilemma’s rond het optreden van invasief cervixcarcinoom tijdens de zwangerschap vallen buiten het bestek van dit artikel. 

Natuurlijk beloop van premaligne cervixafwijkingen
In een onbehandelde, niet zwangere populatie is het risico op progressie naar invasief carcinoom per jaar 0.25 -0.8% voor lichte dysplasie, en 5-9% per jaar voor matige dysplasie (6). De kans op progressie naar invasief carcinoom lijkt in de zwangerschap niet groter dan daarbuiten( 7,8,9,10).Tabel 1 geeft een overzicht van de studies naar progressie van premaligne afwijkingen tijdens de zwangerschap. Het gaat steeds om zwangeren die zijn geëvalueerd wegens abnormale cytologie.

In het algemeen wordt de progessiekans berekend door de kolposcopisch gerichte biopsie in de zwangerschap te  vergelijken met de definitieve histologie, die vrijwel altijd post partum wordt verkregen. Men meet dan echter niet alleen de progressiekans. In dit cijfer zijn ook opgenomen díe afwijkingen, die bij kolposcopisch gerichte biopsie tijdens de zwangerschap gemist zijn.

De kans op enige vorm van progressie is  bij lichte afwijkingen en CIN II rond de 10%, bij CIN III veel lager: 2%.

Bij een afwijkende uitstrijk tijdens de zwangerschap, dient kolposcopie  om invasieve ziekte uit te sluiten. Wordt een CIN geconstateerd, dan is de kans op progressie zo gering dat behandeling van de CIN gerust kan worden uitgesteld tot na de zwangerschap (7).

De kans op spontane regressie van een dysplastische afwijking tijdens de zwangerschap en de post-partumperiode  is veel groter dan de kans op progressie. Yost (10) onderzocht de invloed van de wijze van bevallen op het natuurlijk gedrag van CIN II en CIN III bij 153 zwangeren. Een vaginale baring, een primaire Sectio Caesarea of een secundaire Sectio Caesarea maakte geen statistisch significant verschil in regressiekans: in alle groepen ongeveer 70%. In een andere, retrospectieve studie met een sterk geselecteerde groep van 138 patiënten,  vond men dat 60% van de ernstige cytologische afwijkingen verdween bij de vrouwen die vaginaal bevielen, terwijl geen van de 12 patiënten die een Sectio Caesarea onderging post partum regressie van de afwijking vertoonde (12). Er lijkt derhalve geen reden te zijn een vaginale bevalling te ontraden  bij een zwangere met een CIN- laesie. 

Cervixcytologie
De accuratesse van cervixcytologie tijdens de zwangerschap werd berekend door de uitslag te vergelijken met die van de kolposcopisch gerichte biopsie. Wanneer de uitslag binnen één dysplasiegraad overeenkwam, werd de uitstrijk “accuraat” genoemd.

Uit tabel 2 blijkt, dat deze varieert tussen de 46 en 88%,  waarbij CIN III gemist werd in 36-52% van de gevallen. Dit pleit vóór het verrichten van kolposcopisch onderzoek, ook indien  de uitstrijk slechts licht afwijkend is. Anderzijds is de kans op het vinden van invasie bij een licht afwijkende uitstrijk ( PAP II, IIIA, lichte dysplasie) nihil , en de kans op een CIN III zeer laag (2), zodat een kolposcopische evaluatie even goed uitgesteld zou kunnen worden tot na de bevalling. 

Kolposcopie 
Het kolposcopisch beeld is tijdens de zwangerschap anders dan daarbuiten. De versterkte vaginale doorbloeding  maakt de portio moeilijker bereikbaar, de cervix is zacht, livide verkleurd, en er bestaat oedeem van endocervicale klierbuizen.  Onrijpe squameuze metaplasie is uitgebreid aanwezig, en al deze factoren bemoeilijken het werk van de kolposcopist. 

Bij zwangeren is de overgangszône  veel vaker volledig te overzien dan bij niet-zwangeren, met name in het derde trimester (9).   Endocervicale curettage  kan een gevaar betekenen voor de zwangerschap, en wordt niet geadviseerd.

In tabel 3 is opgenomen de accuratesse van de kolposcopisch impressie bij zwangeren . Het gaat steeds om zwangeren met afwijkende uitstrijken, de kolposcopische impressie werd  “accuraat” genoemd wanneer deze binnen één dysplasie-graad overeenkwam met de histologische diagnose. In 76% van de gevallen kwam de kolposcopische impressie binnen één dysplasiegraad overeen met de biopsie tijdens de zwangerschap.

CIN III wordt in 28% van de gevallen gemist  bij de kolposcopische impressie. In een case-control studie werd gevonden dat high-grade CIN significant vaker werd ondergewaardeerd bij zwangeren dan bij niet-zwangeren (9). 

Het verdient aanbeveling, ook in de zwangerschap, bij kolposcopische evaluatie ook een biopsie te nemen. De kans op een nabloeding bedraagt 0.5-1% (zie tabel 4.)

De accuratesse van de kolposcopisch gerichte biopsie is  over-all  79%, hetgeen wil zeggen dat de einddiagnose post partum in 79% van de gevallen binnen één dysplasiegraad overeenkomt met de eerste diagnose gesteld met kolposcopisch gerichte biopsie (zie tabel 5). Opvallend is, dat  CIN III in 28% van de gevallen in eerste instantie als een afwijking met een geringere dysplasiegraad wordt ingeschat.

Is eenmaal een diagnose gesteld, en is (micro)invasie uitgesloten, dan is het de vraag of herhaalde kolposcopie en/of cytologie zinnig is. In een serie van 253 patiënten met ASCUS of LGSIL in de uitstrijk ( te vergelijken met PAP II- IIIA; lichte dysplasie) werd intensief vervolgonderzoek gedaan met uitstrijken en kolposcopie een biopsie werd alleen genomen bij verdenking CIN II-III.  Bij 4% werd een CIN III gevonden, nooit micro-invasie of invasie (2). Bij geringe cytologische afwijkingen is herhaalde kolposcopie dus niet aangewezen.

Kolposkopie kan wel vastleggen of de afwijkingen toenemen. Wanneer een kolposcopisch verdachte afwijking groter wordt, is de kans groot dat het een CIN III betreft (14). Hoe groter het oppervlak van een CIN III, des te groter is ook de kans op aanwezigheid van micro-invasie (15). Grote laesies, die CIN III bevatten, dienen zeker kolposcopisch te worden vervolgd tijdens de zwangerschap. Alleen een verslechterd kolposcopisch beeld, of groter worden van de laesie is dan een reden om hernieuwd te biopteren. 

Behandeling
Behandeling van een CIN  is tijdens de zwangerschap niet noodzakelijk,  tenzij invasie wordt vermoed. Tabel 6 toont een overzicht van behandelmethoden en complicaties.

Een conisatie gaat gepaard met een verhoogde kans op spontane abortus, partus immaturus en praematurus tijdens de zwangerschap waarin deze wordt verricht (16). Sommigen proberen die kans te verminderen door het tegelijkertijd aanleggen van een Shirodkar-cerclage (17). Deze laatste serie is echter te klein om een goed onderbouwd advies te geven. Er bestaat een melding van 2 patiënten bij wie per toeval cryochirurgie  werd verricht in het eerste trimester van de zwangerschap. Deze 2 zwangerschappen verliepen zonder complicaties (18). Diathermische lisexcisie lijkt hetzelfde complicatieprofiel te hebben als conisatie (19).

Wanneer een vroeg stadium cervixcarcinoom wordt geconstateerd is te overwegen de behandeling uit te stellen tot na de bevalling in de à terme periode. In een retrospectieve studie werd bij 8 patiënten gekozen voor het uitstellen van de behandeling. Het ging om zwangere patiënten met een bij biopsie bevestigd cervixcarcinoom stadium Ia1-Ib. Gemiddeld werd de behandeling (radicale hysterectomie) 144 dagen uitgesteld, tot bij of na de Sectio Caesarea. Alle patiënten  hadden een klinisch complete remissie bij een mediane follow-up van 23 maanden (23). 

Seropositieve zwangeren 
Met HIV geïnfecteerde vrouwen hebben een bijna vijfmaal hogere kans op een CIN dan niet geïnfecteerde vrouwen (22). In  de cervix worden oncogene HPV typen in het eerste trimester van de zwangerschap vaker gevonden dan buiten de zwangerschap(23). Dit, gevoegd bij de ‘natuurlijke’ immunosuppressie die in de zwangerschap optreedt, zou kunnen leiden tot een hoge prevalentie van CIN en een grotere kans op progressie van de laesie. In een grote Amerikaanse cohortstudie bij seropositieve vrouwen  had 17% van de zwangeren een  geringe cytologische afwijking ( te vergelijken met PAP II-IIA, lichte dysplasie) en slechts 2.1% een ernstige cytologische afwijking (te vergelijken met PAP IIIA, matige dysplasie, PAP IIIB, of PAP IV). Alleen HIV-positieve zwangeren met een laag percentage CD4cellen hadden een significant verhoogd RR  van 3.8 (2.0-7.3) op een afwijkende uitstrijk, vergeleken met niet-zwangeren (24) . Zwangere HIV-positieve vrouwen hebben niet vaker een afwijkende uitstrijk dan niet-zwangere HIV-positieve vrouwen (24). 

Conclusie
Afwijkende cervixcytologie bij een zwangere komt, tengevolge van het screeningsbeleid, in Nederland minder voor dan in de Angelsaksische landen. De indicatie tot kolposcopisch onderzoek met biopsie is hetzelfde als buiten de zwangerschap. Het doel van kolposcopie bij een zwangere met abnormale cervixcytologie is het uitsluiten van invasie. De diagnose CIN III  wordt frequent gemist bij eerste analyse. Het nemen van een biopsie bij een zwangere heeft weinig risico’s. Indien bij kolposcopie de overgangszône niet goed is te overzien, is herhalen van kolposcopie in een volgend trimester aangewezen, tenzij er sterke verdenking is op invasie.  Behandeling van alle premaligne laesies kan worden uitgesteld tot na de bevalling, daar de progressiekans naar (beginnende) invasieve ziekte zeer gering is. Er is geen enkele reden een Sectio Caesarea te verrichten bij vrouwen met een CIN-afwijking. Bij patiënten met een vroeg stadium cervixcarcinoom is uitstel van de definitieve behandeling tot na de bevalling een optie. Conisatie tijdens de zwangerschap gaat gepaard met een verhoogde kans op obstetrische complicaties, en is vrijwel nooit geïndiceerd Seropositieve zwangeren hebben vaker een afwijkende uitstrijk dan niet-seropositieve zwangeren, maar de kans op progressie naar ernstiger afwijkingen is waarschijnlijk niet verhoogd. 

Tabel 1. 
Progressiekans van geringe afwijkingen, CIN II, en CIN III, ante-partumhistologie vergeleken met post-partumhistologie

Tabel 2. 
De betrouwbaarheid van cervixcytologie in de zwangerschap.

*: Vergeleken met definitieve histologie, dezelfde dysplasiegraad. 

Tabel 3.
De betrouwbaarheid van kolposkopische impressie tijdens zwangerschap.

 *: vergeleken met histologie post partum

**: vergeleken met histologie in zwangerschap

Tabel 4.
Nabloeding na cervixbiopsie in de zwangerschap.

Tabel 5.
De accuratesse van een kolposkopisch gerichte biopsie ante partum versus definitieve histologie post partum.

Tabel 6.  
Complicaties van behandeling van CIN tijdens de zwangerschap

Literatuurlijst

1.     Allen DG. Planner RS. Tang PTM. Scurry JP. Weerasiri T.  Invasive cervical cancer in pregnancy. Aust NZ J Obstet Gynaecol 1995;35:408-12.

2.     Jain AG. Higgins RV. Boyle MJ: Management of low-grade squamous intraepithelial lesions during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1997: 88: 298-302.

3.     Michael CW. Esfahani FM.Pregnancy-related changes: A retrospective review of 278 cervical smears. Diagn Cytopathol;1997;17:99-107.

4.     Pisharodi LR. Jovanovska S. Spectrum of cytologic changes in pregnancy. Acta Cytol; 1995;39:905-8.

5.     Benoit JL. Kini SR. “Arias-Stella reaction”-like changes in endocervical glandular epithelium in cervical smears during pregnancy and postpartum states-a potential diagnostic pitfall. Diagn Cytopathol 1996;14:349-55.

6.     Nasiell K.  Nasiell M. Vaclavinkova V. Behaviour of moderate cervical dysplasia during long-term follow-up. Obstet Gynecol 1983;61:609-14.

7.     Woodrow N. Permezel M. Butterfield L. Rome R. Tan J. Quinn M. Abnormal cervical cytology in pregnanacy: experience of 811 cases. Aust NZ J Obstet Gynaecol 1998; 38: 161-5.

8.     Giraud JR. Poulain P. Renaud-Giono A. Burtin F. Burtin JF. Proudhon JF.      Leveque J. CIN 3 et grossesse. J Gynecol Obstet Biol Reprod 1997; 26: 496-502.

9.     Baldauf JJ. Dreyfus M. Ritter J. Philippe E. Colposcopy and directed biopsy reliability during pregnancy: a cohort study. Eur J Ob Gyn Reprod Biol;1995: 62, 31-6.

10.   Yost NP. Santoso JT. McIntire DD. Iliya FA. Postpartum regression rates of antepartum cervical intraepithelial neoplasia I and II lesions. Obstet Gynecol 1999; 93:359-62.

11.   Coppola A. Sorosky J. Casper R. Anderson B. Buller RE. The clinical course of cervical carcinoma in situ diagnosed during pregnancy. Gynecol Oncol 1997; 67:162-5.

12.   Ahdoot TD. Van Nostrand KM. Nguyen NJ. Tewari DS. Kurasaki T. DiSaia PJ. et al  The effect of route of delivery on regression of abnormal cervical cytologic findings in the post partum period. Am J Obstet Gynecol 1998;178:1116-20.

13.   Economos K. Perez-Veridiano N. Delke I. Collado ML. Tancer ML. Abnormal cervical cytology in pregnancy: a 17 year experience. Obstet Gynecol 1993; 81: 915-8.

14.   Mikhail MS. Anyaegbunam A. Romney S. Computerized colposcopy and conservative management of cervical intraepithelial neoplasia in pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1995; 74: 376-8.

15.   Tidbury P. Singer A. Jenkins D.  CINIII:  The role of lesion size in invasion. Br J Obstet Gynecol 1992; 99:583-6.

16.   Averette HE. Naser N. Yankow SL. Little SW. Cervical conization in pregnancy; Analysis of 180 operations.  Am J Obstet Gynecol 1970;106:543-9.

17.   Ueki M. Ueda M. Kumagai K. Okamoto Y. Noda S Matsuoka M. Cervical Cytology and conservative management of cervical neoplasias during pregnancy.  Int J Gynecol Pathol 1995;14:63-9.

18.   Harper DM. Roach MSI.  Cervical intraepithelial neoplasia in pregnancy. J Fam Pract 1995; 42: 79-83.

19.   Robinson WR. Webb S. Tirpack J. et al: Management of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy with loop excision. Gynecol Oncol 1997;64:153-5.

20.   Penna C. Fallani MG. Maggiorelli M. Zipoli E. Cardelli A. Marchionni M. High-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN) in pregnancy: clinicotherapeutic management. Tumori 1998;84:567-70.

21.    Duggan B. Muderspach LI. Roman LD, Curtin JP. d’Aablaing G. Morrow P. Cervical cancer in pregnancy: reporting on planned delay in therapy. Obstet Gynecol 1993; 82: 598.

22.   Matorras R. Ariceta JM. Rementeria A. et al Human Immunodeficiency virus-induced immunosuppression: a risk factor for human papilloma virus infection. Am J Obstet Gynecol 1991; 164:42-4.

23.   Fife KH. Katz BP. Roush J. et al. Cancer-associated human papillomavirus types are selectively increased in the cervix of women in the first trimester of pregnancy. Am J Obstet Gynecol  1996; 174: 1487-93.

24.   Stratton P. Gupta P. Riester K. Fox H. Zorrilla C. Tuomala R. et al: Cervical dysplasia on cervicovaginal Papanicolaou smears among HIV-1-infected pregnant and nonpregnant women. J acq Imm Def Syndr Hum Retrovir 1999;20: 300-7.

Multiple-choice vragen:

1.
De kans op progressie naar invasief carcinoom is bij een zwangere met histologisch  bewezen CIN III is:

a.   0.1%

b.   0.2%

c.   2%

d.   10%

2.
Bij tweemaal PAP IIIA, lichte dysplasie bij een zwangere met een amenorrhoe van 16 weken, en een niet te overzien overgangszône bij kolposkopie is het volgende beleid geindiceerd:

a.   diagnostische  conisatie

b.   expectatief beleid tot na de zwangerschap

c.   endocervicale curettage

d.   herhalen van de kolposkopie bij een amenorrhoe van 30 weken

3.

Een HIV-positieve zwangere

a. heeft een vijfmaal hogere kans dan een HIV-negatieve zwangere op een       abnormale uitstrijk

b. heeft een driemaal hogere kans dan een HIV-negatieve zwangere op progressie van een CIN laesie

c. heeft evenveel kans als een HIV-negatieve zwangere op een CIN

4.

Een atypisch gebied binnen de transformatiezône dat groter wordt tijdens de

zwangerschap

a.   bevat meestal micro-invasie

b.   heeft geen enkele betekenis

c.   is meestal CIN III

Goede antwoorden 1:c, 2:d, 3:a,4:c