Effecten van behandeling van onvruchtbaarheid op de jonge zwangerschap

Reeds vanaf de eerste jaren dat IVF toegepast werd, was gesuggereerd dat het risico van een spontane abortus bij geassisteerde voortplanting hoger zou zijn dan bij natuurlijk ontstane zwangerschap. [i],[ii] Een van de onbeantwoorde vragen echter was in hoeverre hier sprake is van een causaal verband, dan wel of verschillen in de patiëntenpopulatie als zodanig aansprakelijk zou kunnen zijn. IVF patiënten zijn gemiddeld ouder, en er zijn diverse oorzaken voor verminderde vruchtbaarheid, zoals de aanwezigheid van intracavitaire poliepen, van tuba-afwijkingen bij een DES uterus en van een hydrosalpinx die ook geassocieerd zouden kunnen zijn met een toegenomen risico van een spontane miskraam[iii][iv]. Daarom onderzocht Correy het verloop van spontaan ontstane zwangerschappen in een IVF populatie[v] het risico van abortus was kleiner in de groep spontane zwangerschappen, dat van een EUG groter, zij het geen van beide significant vanwege de geringe aantallen. Dit neemt echter niet weg dat het mogelijk is dat in deze groep bepaalde patiënten, zoals diegenen met beiderzijds hydrosalpinx,  niet vertegenwoordigd zullen zijn,  Bij het beoordelen van mogelijke invloeden van behandeling van onvruchtbaarheid op de als gevolg daarvan ontstane jonge zwangerschap dienen meerdere aspecten te worden betrokken: kan er sprake zijn van een causaal verband, of betreft het een epifenomeen. Een voorbeeld is de behandeling van DES dochters: deze hebben meer kans om in het onvruchtbaarheidcircuit terecht te komen; zij hebben meer kans op een extra-uteriene zwangerschap, maar ook is de kans groter dat zij- met of zonder behandeling- een spontane abortus krijgen. 

Factoren die het abortusrisico bepalen
Zowel na IVF als in na natuurlijk ontstane zwangerschappen is sprake van een toename van het abortusrisico met de leeftijd van de vrouw. In een groot recent Nederlands onderzoek nam bij IVF het risico toe van 17 % bij jonge vrouwen tot 40 % bij vrouwen van veertig en ouder.[vi]  Het over all abortusrisico bedroeg 22,3 %, hetgeen ongunstig afsteekt tegen de kans na natuurlijke zwangerschap die in een recente studie geschat werd op 13,2 %[vii] Figuur  1 geeft een weergave van dit abortusrisico ⁶

Fig 1: Abortusrisico in relatie tot leeftijd bij IVF patiënten in een Nederlandse populatie (ref.6: Koudstaal J. et al., 1999)

IVF patiënten verschillen in meerdere opzichten van een standaard zwangerenpopulatie. De gemiddelde leeftijd is hoger- in veel centra ligt deze rond de 35 jaar- en een grote groep komt eerder tegen de veertig, met daaraan inherent een verhoogd leeftijdsrisico op abortus. PCO patienten, met name de moeilijk te stimuleren clomifeenresistente vrouwen hebben zowel een vergrote kans om in aanmerking te komen voor een een IVF behandeling, alsook een verhoogde kans op spontane abortus. 

Subklinisch zwangerschapsverlies
Een belangrijk kenmerk van IVF patiënten is ook dat zij in het algemeen direct willen weten of sprake is van een zwangerschap, en dat een test zo snel mogelijk wordt verricht. Ook een aantal centra werken hieraan mee met de bepaling van een serum hCG reeds vanaf ongeveer 11 dagen na follikelaspiratie. Bij de normale vruchtbare populatie zijn er meerdere vrouwen, die de datum van de laatste menstruatie niet goed bijhouden en pas na geruime tijd merken dat zij zwanger zijn. Hiermee zijn deze groepen niet vergelijkbaar.  Wanneer bij IVF patiënten toch, na een iets verhoogde serumconcentratie hCG, een menstruatie optreedt wordt dat vaak door zowel de patiënt als het centrum, uitgeboekt als een spontane abortus. Internationaal was reeds enkele jaren geleden afgesproken dat het begrip ‘biochemische zwangerschap’ niet meer zou worden gebruikt, maar uit de wetenschappelijke literatuur blijkt dat meerdere centra zich daar nog steeds niet aan houden.

Het natuurlijk beloop na de bevruchting
Reeds geruime tijd werd vermoed dat het merendeel van alle menselijke embryo’s, ook bij natuurlijke zwangerschappen, zich niet innestelen. Diverse onderzoekers hebben dan ook geprobeerd bij vruchtbare vrouwen met zeer gevoelige hCG bepalingen in de luteale fase, na te gaan in welk gedeelte sprake is van vroeg zwangerschapsverlies, nog voordat de verwachte menses- op tijd- optreedt[viii]^{,[ix],[x],[xi],[xii],[xiii],}[xiv]^,[xv]. Hoewel de diagnose mede afhankelijk is van de gebruikte afkapwaarde voor hCG, werden in deze studies grote verschillen gevonden in het subklinisch zwangerschapsverlies. Tussen de 13 en 60 % van alle gevallen met positieve hCG trad menses op, met een gewogen gemiddelde van ongeveer 30 %. Dit percentage steeg naarmate de vrouw ouder werd. (figuur 2)

Fig 2: Verhouding relatieve fertiliteitskans (20 jaar = 1) versus het vroege zwangerschapsverlies in een fertiele populatie in relatie tot de leeftijd. Uit ref. 15: Holman DJ, 2000 (in druk)

Een andere factor leek het moment van fertilisatie: het percentage subklinisch verlies steeg naarmate de fertilisatie later had plaatsgevonden[xvi]. Ook wanneer het hCG pas laat aantoonbaar werd steeg het risico van subklinisch verlies[xvii].

Infertiliteit als zodanig predisponeert voor een verhoogd risico op subklinisch verlies: Hakim vond een verlies van maar liefst 70 % bij vrouwen met voorgeschiedenis van subfertiliteit, die toch spontaan zwanger geworden waren. Dit is vergelijkbaar met de 50 % in een studie waarin zwangerschappen werden onderzocht die na clomifeenbehandeling waren ontstaan[xviii] Beschreven is dat het percentage ‘preclinical loss’ bij IVF varieerde van 20 tot 50 %[xix]. In een recente studie werd een percentage van 43 % voor IVF en eiceldonatie (ECD) samen gevonden tegenover 30 % in een compilatie van een aantal bovengenoemde studies bij vruchtbare vrouwen[xx]. In dezelfde studie werd echter een veel hoger implantatievermogen van in vitro ontstane embryos gevonden: 64 % voor IVF/ECD. De auteurs nemen aan dat het implantatievermogen van embryos in natuurlijke cycli slechts 29 % is, doch dit schijnbaar exacte getal is conjecturaal, omdat in de natuurlijke cyclus niet is na te gaan of bevruchting daadwerkelijk is opgetreden.

IVF zwangerschappen zijn ‘anders’
Wat ook de achtergrond moge zijn, het zwangerschapsverlies bij IVF is hoger dan dat na spontaan  ontstane zwangerschappen. In een groot overzicht van de gepubliceerde literatuur was het verlies (abortus en extra- uteriene graviditeit samen) respectievelijk 30 % en 19 % [xxi] Uit de Nederlandse cijfers over de jaren 1996- 1998 blijkt het over-all zwangerschapsverlies van meer dan 9300 zwangerschappen over drie jaar 23 % te zijn[xxii]. Opmerkelijk hierbij is dat het risico bij IVF 24 % bedraagt, dat bij ICSI 20 % en dat na terugplaatsing van cryo-embryos 34 % (p < 0.0001 voor alle verschillen).

Het hoge percentage meerlingen bij IVF heeft geleid tot de vaak gehoorde uitspraak dat dit de enige verklarende factor voor het verlies zou kunnen zijn. Het beloop van IVF zwangerschappen is echter- ook bij eenlingen- anders. Er is een gering verschil in zwangerschapsduur en een gering gewichtsverschil ⁶   Na correctie naar een aantal variabelen lijkt het gemiddeld verschil gering, (ongeveer 80 gram en drie dagen) maar het gaat uiteraard vooral om de extremen.  Bv 12,3 % van de IVF eenlingen had een gewicht onder de 10^e percentiel van normale eenlingzwangerschappen, dus een toename van 23 %. 

Gevolgen voor het zwangerschapsbeleid
Ook in de vroege zwangerschap heeft het ‘anders zijn’ consequenties. Bij het berekenen van het risico van het syndroom van Down met behulp van de z.g.n. triple test dient men zich te realiseren dat het serum hCG bij 15 weken significant hoger, en het serum aFP significant lager is. [xxiii]

Als gevolg hiervan treedt er in de risicoberekeningen overschatting van de kans op een trisomie 21 op van ongeveer 30 %. Men dient bij de beoordeling van de triple test, dit gegeven mede te betrekken in de advisering, temeer omdat het hier altijd gaat om zeer gewenste zwangerschappen die met veel moeite tot stand zijn gekomen. 

Vermindering van zwangerschapsverlies?
Een belangrijke reden voor een spontane abortus in beide groepen is aneuploidie van het embryo. Een van de mogelijkheden om te komen tot een vermindering van het zwangerschapsverlies is dan ook uitsluitend embryo’s terug te plaatsen zonder deze afwijking. Bij een multicenter onderzoek bij een geselecteerde groep vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 39 jaar werd pre-implantatie diagnostiek verricht in de studiegroep, en werd deze vergeleken met een controlegroep, gematcht op leeftijd, E2 spiegel, aantal follikels, stimulatieduur en punctiedatum[xxiv]. Het percentage abortus nadat hartactie was aangetoond bedroeg 10 % in de studiegroep tegen 24 % in de controlegroep (P= 0.05) Wel bleken er zeer grote verschillen tussen de centra onderling te bestaan. Het is zeer wel mogelijk dat deze optie in de toekomst voor met name oudere vrouwen reëel wordt.

Samenvatting en conclusie
Het zwangerschapsbeloop na kunstmatige voortplanting is- ook bij eenlingzwangerschappen-  niet volledig vergelijkbaar met dat van vruchtbare vrouwen. Onopgelost blijft of dit te maken heeft met het verschil in populatie, dan wel of dit het gevolg is van de behandeling zelf. Het is zeker dat bepaalde vormen van pathologie die zowel leiden tot onvruchtbaarheid als tot een vergrote kans op zwangerschapsverlies bij IVF vrouwen sterker vertegenwoordigd zijn. Dit mag er echter niet toe leiden dat deze paren van behandeling verstoken moeten blijven, maar de arts heeft wel de plicht tot informatie aan de paren omtrent deze aspecten, die een wezenlijk nadeel kunnen zijn. De eindstreep van de behandeling is de geboorte van een gezond kind. Hoe dichter bij deze eindstreep de zwangerschap mis gaat, hoe groter het leed voor de paren die vaak jarenlang bezig zijn geweest en voor wie de kunstmatige voortplanting het laatste redmiddel is. 

Literatuur