Risicoberekening van foetale chromosoomafwijkingen - wel of niet screening?  

De geschiedenis van het alpha-foetoproteine (AFP) testen voert terug tot de begin jaren 70 in Groot Britannië. Neuraal buisdefecten komen aldaar voor bij 5 tot 7 per 1000 zwangerschappen. Aanvankelijk was het aantonen van verhoogde AFP waarden alleen in het vruchtwater in het tweede trimester van de zwangerschap mogelijk. Tegen het eind van de jaren zeventig werd het ook mogelijk AFP in het maternale serum (MS AFP) te bepalen.

De associatie tussen een lage AFP in het materale serum en foetale chromosomale afwijkingen werd het eerst gerapporteerd door Merkatz et al in 1984. Deze relatie is sindsdien in talloze publicaties bevestigd en wordt vooral belangrijk gevonden omdat het toen mogelijk bleek met name in de jongere leeftijdsgroep, namelijk 35 jaar en jonger, ook trisomie 21 foetussen op te sporen door maternaal bloedonderzoek.

De prevalentie van het van het voorkomen van het Down syndroom is 1 op 700. Er is een duidelijke relatie met de leeftijd van de moeder. Zo is de kans voor een 25 jarige 1 op 1350 voor het krijgen van een kind met het Down syndroom en voor een 45 jarige 1 op 30. (Zie Tabel I).

Tabel I: Kans op Down syndroom bij verschillende leeftijdscategorieën.

In de huidige praktijk van prenatale diagnostiek in Nederland is de vooral de leeftijd van de aanstaande moeder de indicatie voor het verrichten van invasieve diagnostiek, zoals de vlokkentest of de vruchtwaterpunctie. Ongeveer 70% van alle invasieve verrichtingen in Nederland gebeurt vanwege de gevorderde leeftijd van de aanstaande moeder.  Met de hantering van deze leeftijdsindicatie wordt zo’n 20% van de foetussen met Down syndroom opgespoord. Dit betekent dat 80% van de foetussen met het Down syndroom geboren worden  in de groep vrouwen met een leeftijd van 35 jaar en jonger. Als men zich realiseert dat de vruchtwaterpunctie een extra risico (0.3%) betekent voor het verliezen van de zwangerschap, betekent dit dat er één goede zwangerschap verloren gaat voor het opsporen van 3 foetussen met Down syndroom.

Indien men het lage MS AFP hanteert als indicatie voor invasieve diagnostiek wordt ongeveer 25% van de foetussen met een Down syndroom gevonden (zie Tabel II), maar dan over de gehele leeftijdsgroep van zwangeren.

Tabel II: Detectiegraad van Down syndroom.

* dit betekent: 200 amniocentesis verrichten om 1 foetus met het Down syndroom te vinden.

** dit betekent: 50 amniocentesis verrichten om 1 foetus met het Down syndroom te vinden.

Als toevoeging op het lage MS AFP zijn een aantal andere analieten geprobeerd als mogelijke markers in het tweede trimester van de zwangerschap voor chromosomale afwijkingen van de foetus. De twee die het meest bruikbaar bleken te zijn, zijn het humane chorion gonadotrophine (HCG) en het ongeconjugeerde oestriol (µE3). Deze tezamen met het AFP worden de triple-test genoemd. HCG stijgt snel in vroege zwangerschap en om weer te dalen  tussen 10 en 20 weken. De tweede trimester HCG waarde is hoger in geval van een trisomie 21 zwangerschap. Het ongeconjugeerde oestriol is een hormoon geproduceerd door de foetale bijnieren, foetale lever en placenta. Normaal stijgt de oestriol waarde in de zwangerschap, echter in geval van een trisomie 21 of 18 daalt de oestriol (zie Tabel III). Bij toepassing van de triple-test in het tweede trimester van de zwangerschap als screening methode voor het opsporen van het Down syndroom, verwacht men 65% van de Down syndroom foetussen te vinden over de gehele leeftijdsgroep (NVOG-standpunt 1997). In dit geval moet men 50 amniocentesis verrichten om 1 foetus met het Down syndroom aan te tonen (zie Tabel II).

Tabel III: De triple-test bij congenitale afwijkingen van de foetus.

Leeftijd is een belangrijke factor. Naarmate de leeftijd stijgt neemt ook de kans toe op een kind met een chromosomale afwijking. Leeftijd is ook belangrijk bij de vraag of de test goed voorspelt. Bij jonge zwangere vrouwen voorspelt de test vaker fout dan goed. Naarmate de leeftijd vordert wordt de kans op een correcte voorspelling groter (Zie Tabel IV).  

Tabel IV: Kans op goede voorspelling van triple-test naar leeftijdscategorie.

Echter een nadeel van de tweede trimester triple-test is dat definitieve diagnostiek door middel van vruchtwaterpunctie pas laat verricht kan worden (namelijk 17 à 18 weken zwangerschap) en de uitslag van deze test vaak niet eerder als bij 19 à 20 weken zwangerschap bekent is. 
Daarom is eerdere screening voor Down syndroom wenselijk, met op zijn minst behoud van de sensitiviteit van de test, zoals we die reeds kennen van de triple test (65%), of zo niet beter.

Voor de eerste trimester serum testen zijn wederom verschillende analieten uitgetest als kans berekening op het voorkomen van het Down syndroom bij de foetus. De belangrijkste analieten in het eerste trimester zijn het PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein-A) en het vrije ß hCG. In verscheidene studies wordt duidelijk dat met het gebruik van beide markers in het eerste trimester van de zwangerschap de detectie graad voor het Down syndroom ook ongeveer 60 - 65% zal zijn. Men houdt hierbij een vals positieve ratio aan van 5%. (afkappunt 1 op 250, dit is het laagste risico op Down syndroom dat als afwijkend wordt beschouwd). Dit betekent dat 5% van de gescreende vrouwen een vruchtwaterpunctie of vlokkentest moet ondergaan om de 65% van de foetussen met Down syndroom op te sporen. Deze resultaten betekenen in ieder geval dat de serum screening voor Down syndroom vanuit het tweede naar het eerste trimester gehaald kan worden zonder verlies van sensitiviteit van de test en met het voordeel dat de test in het eerste trimester van de zwangerschap verricht kan worden.  

Onlangs is er een screeningsmethode voor detectie van het Down syndroom ontwikkeld in het eerste trimester van de zwangerschap, gebaseerd op ultrageluid. Tussen 10 en 14 weken zwangerschap wordt met hetzij abdominale, hetzij transvaginale echoscopie de voor-achterwaartse diameter gemeten van de vochtophoping in de nek regio van de foetus. Deze vochtophoping is beter bekend als de Nuchal Translucency (NT). Een toegenomen NT dikte is geassocieerd met chromosomale afwijkingen van de foetus, zoals de trisomie 21, 18, 13, triploïdie en het Turner syndroom (45 XO) (van Vugt et al, 1996). Bij de foetussen met normale chromosomen en een NT groter als 3, blijkt er een groter risico te zijn op o.a. hartdefecten van de foetus. Daarnaast zijn talloze andere afwijkingen of syndromen beschreven waarbij in het eerste trimester ook een vergrote NT werd gevonden.
De NT neemt normaliter toe met de zwangerschapsduur en is gerelateerd aan de kruin-stuitlengte van de foetus. De NT bereikt zijn maximum rond 13 weken. De mediane NT meting neemt toe van 0.7 mm bij 70 dagen tot 1.7 mm bij 91 dagen, om weer af te nemen tot 1.0 bij 105 dagen zwangerschapsduur. Vele studies laten zien dat een NT van 3 mm of meer gemeten kan worden bij ongeveer 70% van de foetussen met een Down syndroom en slechts bij 5% van de foetussen met een normaal chromosomen patroon (NVOG-standpunt 1999). In een grote multicenter onderzoek toonden Snijders et al aan dat een risico-berekening op het Down syndroom met de NT methode in het eerste trimester van de zwangerschap mogelijk is (Snijders et al, 1998). Voor hetzelfde aantal invasieve ingrepen, namelijk 5%, blijkt de sensitiviteit van deze methode, die ongeveer 80% is, veel hoger dan de screening op moederlijke leeftijd alleen, deze is namelijk 30%. Deze NT-methode blijkt ook een hogere sensitiviteit te hebben dan de reeds eerder genoemde moederlijke serum test (triple-test), welke 60% is.

In een onlangs gepubliceerde studie van dezelfde groep onderzoekers, bleek dat een combinatie van de NT-meting en eerste trimester serum testen nog betere resultaten te beloven (Spencer et al, 1999). De biochemische markers die vooral bruikbaar bleken zijn het ‘pregnancy associated plasma protien A’ (PAPP-A) en het vrij ß hCG. De sensitiviteit van de test bedroeg zelfs 89% (zie Tabel V).

Tabel V: Marker combinatie voor eerste trimester Down screening volgens Spencer et al 1999.

Enerzijds van belang is natuurlijk hoe goed een test is in het opsporen van de aandoening, in dit geval het Down syndroom, maar ook wat de vals positieve ratio is. Hier bedoelen we mee hoeveel onterechte invasieve ingrepen we moeten doen om de 89% van alle Down syndromen op te sporen. Uit volgende tabel (zie Tabel VI) blijkt dat als we het maximale willen halen uit een test, namelijk een sensitiviteit van 90%, van alle gescreende zwangeren er 6% een invasieve ingreep krijgt.

Tabel VI: Vals positieve ratio (%) met verschillende detectie graad voor Down syndroom (naar Spencer et al 1999.)

Echter de publicatie van Wald et al. geeft niet aan of er overlap is tussen de eerste en tweede trimester testen. Kan een hoog uitgevallen eerste trimester risico gecompenseerd worden door een laag tweede trimester risico en omgekeerd?

Het toepassen van de geïntegreerde (eerste + tweede trimester) test heeft ook nadelen van andere aard. De definitieve uitslag van de risico-berekening is pas beschikbaar vanaf 16 weken zwangerschap. Dit betekent een lange tijd van onzekerheid alvorens de zwangere een beslissing kan nemen ten aanzien van het risico-getal en de eventueel daaruit vloeiende vervolg-diagnostiek. Maar veel meer nog speelt dat als een eerste trimester test een verhoogd risico aangeeft voor Down syndroom, de vrouw nog kan kiezen voor een tijdig uitgevoerde vlokkentest en kan kiezen voor een beëindiging van de zwangerschap d.m.v een curettage. 

Echter de nadelen van een eerste trimester test zijn dat men op een tijdstip de risico test uitvoert waarop er nog een kans is op een spontane abortus van een afwijkende foetus. Ongeveer 30% dat de foetussen  met een chromosomale afwijking bij 12 weken zwangerschap gaan alsnog spontaan verloren in de resterende zwangerschapstijd tot 40 weken. Dit betekent dat ouders een moeilijke en emotionele beslissing over beëindiging of voortzetten van de zwangerschap nemen, die anders spontaan binnen enkele weken verloren zou gaan.

Niettemin lijkt er toch een voorkeur te gaan bestaan voor eerste trimester testen, omdat de sensitiveit van de test hoog is in vergelijking met tweede trimester testen en het de ouders ampel tijd geeft tot het nemen van een beslissing.

Wat vindt de zwangere eigenlijk van een aanbod tot screening voor Down syndroom? Tot op heden is slechts marginaal onderzoek gedaan naar wat het betekent een zwangere een aanbod te doen op screening naar het Down syndroom in haar zwangerschap. De identificatie van een foetus met anencephalie m.b.v. ultrageluid biedt de ouders een duidelijke diagnose en een duidelijke uitkomst van de zwangerschap. Echter een positieve screeningstest voorziet niet in een diagnose, slechts in een risico-inschatting. De ouders worden geconfronteerd met een lange tijd van onzekerheid, wachtend op de uitslag van een cytogenetische analyse. En zijn de ouders werkelijk gerust bij een negatieve (normaal) screeningstest? 

De Nederlandse praktijk voorziet in aanbieden van invasieve diagnostiek bij de 36 jarige en ouder en verbied het aanbod te doen voor screening naar het Down syndroom bij de jongere leeftijdsgroep.

Op 1 juli 1996 trad de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) in werking. Deze wet voorziet in een vergunningenstelsel en is bedoeld om mensen te beschermen tegen bevolkingsonderzoeken die een gevaar kunnen vormen voor de gezondheid. Derhalve is vergunningsplichtig bevolkingsonderzoek verboden zonder de vergunning van de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport. Vergunningsplichtig is bevolkingsonderzoek naar ernstige ziekten waarvoor geen behandeling of preventie mogelijk is. Afbreking van de zwangerschap beschouwt de wetgever niet als behandeling of preventie.

Onlangs is een groot bevolkingsonderzoek gestart naar de psychosociale gevolgen, besluitvorming en risicoperceptie van zwangere vrouwen, die een eerste of tweede trimester screening op Down syndroom krijgen aangeboden. De minister heeft voor dit gerandomiseerde onderzoek vergunning verleent omdat ze er het belang van de volksgezondheid ervan inziet en het project kan bijdragen aan bijstelling van het beleid voor prenatale screening op Down syndroom en Neurale buisdefect (Gezondheidsraad: 1999/04WBO).

Een zeer voorlopige conclusie of het wenselijk is Down syndroom screening in te voeren bij zwangerschap kan worden getrokken uit een onderzoek dat verricht is in Utrecht. Daaruit kwam naar voren dat als de triple-test een verhoogd risico aangaf 85% van de zwangeren zonder leeftijdsindicatie ervoor koos om vruchtwateronderzoek te laten verrichten (van Rijn 1999). In een onderzoek in Amsterdam gaf een hoog percentage zwangeren (75-80%) aan geïnformeerd te willen worden over de mogelijkheid van screening op Down syndroom in hun zwangerschap (de Graaf 1999). Voorzichtigheid is geboden als invoering van screening mogelijk wordt. Ten alle tijde moet er ruimte blijven bestaan voor die zwangere die geen screening wenst op Down syndroom.

Literatuur

Merkatz IR, Nitowsky HM, Macri JN, Johnson WE. An association between low maternal serum alpha-fetoprotein and fetal chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 148:886-891,1984.  

NVOG97, Werkgroep Prenatale Diagnostiek. NVOG standpunt. Serumscreening naar neuraalbuisdefect en Downsyndroom. Utrecht, 1997.  

Van Vugt JMG, van Zalen-Sprock RM, Kostense PJ. First-trimester nuchal translucency: a risk analysis on fetal chromosome abnormality. Radiol 1996:200;537-540.  

Snijders RJM, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH, for the Fetal Medicine Foundatiob First Trimester Screening Group. Lancet 1998:351;343-346  

Spencer K, Souter V, Tul N, Snijders R, Nicolaides KH. A screening program for trisomy 21 at 10-14 weeks using fetal nuchal translucency, maternal serum free ß-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A. Ultrasound Obstet Gynecol 1999:13;231-237.

NVOG99, Werkgroep Echoscopie en werkgroep Prenatale Diagnostiek. NVOG-standpunt. De Nuchal translucency meting vroeg in de zwangerschap. Amsterdam, 1999.

Wald NJ, Watt HC, Hackshaw AK. Integrated screening for Down’s syndrome based on tests performed during the first and second trimesters. N Engl J Med 1999:341;461-467.  

Gezondheidsraad: Commissie Wet Bevolkingsonderzoek. Wet bevolkingsonderzoek: prenatale screening en risicoperceptie. 1999.  

Van Rijn M. Maternal serum screening in Dutch Obsteric practice. Thesis Utrecht, 1999.  

De Graaf I. On first trimester Down syndrome screening. Thesis Amsterdam, 1999.