IncidentieHart- en vaatziekten
Oestrogenen en andere markers
voor hart- en vaatziekten
Preventieve
maatregelen/behandelingen
Sterfte aan acuut hartinfarct per jaar in Nederland [CBS, 1992].
Sterfte aan cerebrovasculaire accidenten per jaar in Nederland [CBS, 1992].
De incidentie van cardiovasculaire ziekte is bij
vrouwen na de menopauze tweemaal zo hoog als
bij premenopauzale vrouwen van dezelfde leeftijd.
Jaarlijks aantal vrouwen met cardiovasculaire ziekte.
Referenties: [Lobo1990]
De incidentie van cardiovasculaire sterfte is bij
vrouwen die oestrogenen gebruiken ongeveer de
helft van die bij vrouwen die geen oestrogenen gebruiken.
Aantal vrouwen met cardiovasculaire sterfte met en zonder oestrogeengebruik.
Referenties: [Bush1987]
Familie anamnese
- 1e graads familielid met
hartinfarct
(moeder of zus voor 60 jaar, vader of broer voor 50
jaar)
Rokers hebben een aanmerkelijk hoger risico op
hart- en vaatziekten dan niet rokers.
De grootte van het risico is afhankelijk van
het aantal sigaretten.
Na stoppen vermindert het risico, maar het
duurt ongeveer 5 jaar aleer het risico gelijk
is geworden aan niet-rokers.
Vrouwen die roken hebben de menopauze 1-2 jaar
eerder dan vrouwen die niet roken.
Referenties: [Willet1987] , [Croft1989] , [Rosenberg1990] , [Baron1990a]
Relatief risico op een hartinfarct neemt toe met het aantal sigaretten per dag.
Referenties: [Willett1987]
Veelal wordt hieronder verstaan een bloeddruk
van 140/90 mm Hg of hoger.
CBO criteria:
- diastolisch:
|
|
|
| 90-94 mm Hg: | hoog-normaal |
| 95-104 mm Hg: | lichte hypertensie |
| 105-114 mm Hg: | matige hypertensie |
| 115 mm Hg of hoger: | ernstige hypertensie |
|
|
|
- systolisch
|
|
|
| 140-159 mm Hg: | hoog normaal |
| 160 mm Hg en hoger: | hypertensie |
|
|
|
Een hoge bloeddruk is positief en onafhankelijk
geassocieerd met het risico op hartinfarct,
stroke en sterfte door vaataandoeningen.
Een daling van de diastolische bloeddruk met 1
mm Hg geeft een reductie van 2-3% in het
risico op een hartinfarct.
Het nut van het verlagen van de systolische
bloeddruk staat eveneens vast.
Referenties: [Macmahon1990] , [Collins1990] , [SHEP1991] up
Gewicht als risicofactor voor hart- en
vaatziekten moet gezien worden in relatie tot
de lengte
Quetelet Index (QI): gewicht (in kg) / lengte2
(in m) = kg/m2
- QI <25 geen risico
- QI 25-30 overgewicht
- QI >30 obesitas
een vrouw met een QI van 25 heeft een
middelomtrek van ongeveer 80 cm
een vrouw met een QI van 30 heeft een
middelomtrek van ongeveer 88 cm
De incidentie van coronaire hartziekten is 3-7x hoger
bij vrouwen met diabetes mellitus dan bij
vrouwen zonder diabetes.
De belangrijkste risicofactor voor diabetes
type II is overgewicht.
Er zijn geen goede gegevens over de mate waarin
het handhaven van een normoglycaemie de
incidentie van het hartinfarct beïnvloedt.
De incidentie van hartinfarct bij vrouwen en
mannen met diabetes mellitus is veel hoger dan zonder diabetes.
Referenties: [Witteman1994]
Totaal cholesterol:
<5
mmol/l (192 mg/dl): normaal
5,0-6,2 mmol/l: licht verhoogd
6,3-8,0 mmol/l: matig verhoogd
>8,0
mmol/l: ernstig verhoogd
1% daling van de totale cholesterolspiegel
geeft een risicovermindering voor hart- en
vaatziekten van 2-3%
Totaal cholesterol en sterfte aan coronaire hartziekten bij vrouwen van 45-64 jaar.
Percentage vrouwen met een totale
cholesterol concentratie boven een bepaalde waarde.
De totale cholesterol spiegel stijgt met de leeftijd.
Totaalcholesterol en LDL-cholesterol
zijn na de menopauze significant hoger dan daarvoor
na correctie voor leeftijd. HDL-cholesterol en triglyceriden
veranderen niet significant met de menopauze.
LDL-cholesterol
Cholesterol wordt in het bloed voor 70%
vervoerd door LDL.
LDL vervoert cholesterol van de lever naar de
perifere weefsels.
Hoge LDL-concentraties liggen ten grondslag aan
de vorming van atherosclerotische plaques. Het
proces van atherosclerose wordt vooral bevorderd
door geoxideerd LDL.
LDL wordt verwijderd uit het lichaam via de
LDL-receptor.
HDL-cholesterol
De HDL concentratie is omgekeerd evenredig met
het risico op hart- en vaatziekten. Een hoog
HDL beschermt.
HDL neemt cholesterol op uit de vaatwand voor
transport naar de lever, alwaar afbraak en
uitscheiding plaatsvindt.
Een laag HDL gecombineerd met hoge LDL en hoge
triglyceriden gaat gepaard met een sterk
verhoogd risico.
een verlaging van HDL met 0,1 mmol/l geeft een
risicoverhoging met 15-20%.
Totaal cholesterol / HDL ratio
de Consensus Cholesterol van het CBO hanteert
als parameter voor risico de verhouding tussen
totaal cholesterol en HDL.
totaal cholesterol/HDL ratio <5: gering risico.
totaal cholesterol/HDL ratio 5-7: matig
risico.
totaal cholesterol/HDL ratio >7: hoog risico.
Triglyceriden
Triglyceriden worden met de voeding opgenomen,
getransporteerd naar de weefsels en daar
afgebroken door het lipoproteinelipase tot vrije vetzuren, die
vervolgens dienen als energiebron.
Verhoogde triglyceriden zijn een onafhankelijke
risicofactor voor hart- en vaatziekten,
speciaal bij lage HDL-concentratie.
Bij een triglycerideconcentratie vanaf 20 mmol/l
bestaat een verhoogd risico op pancreatitis.
Referenties: [Hokanson1996] , [Consensus1998f] , [Castelli1986] , [Brunner1987] , [Ververs1992]
De levensverwachting van vrouwen met de
menopauze voor de leeftijd van 47 jaar is
korter dan bij vrouwen met de menopauze op 47 jaar en later en deze
verkorting is recht evenredig met het aantal jaren dat de menopauze eerder
optreedt. Voor vrouwen met de menopauze vanaf 47 jaar is er geen verband
meer tussen de menopauze-leeftijd en het overlijden.
Vrouwen met een premature menopauze hebben een
groter risico op hart- en vaatziekten. Ook uit
Nederlands onderzoek komt deze relatie naar voren.
Ieder jaar dat de menopauze eerder komt (voor 46 jaar), stijgt het hartinfarctrisico
met 2%.
Referenties: [Snowdon1990] , [Lindquist1982] , [Snowdon1989] , [VanderSchouw1996a] , [Ossewaarde2002]
Een vroege menopauze voor de leeftijd van 47 jaar
gaat gepaard met een kortere levensverwachting
dan een menopauze op 47 jaar of later.
Referenties: [Snowdon1990a]
Een vroege menopauzeleeftijd gaat gepaard met een
toename van de kans op hart- en vaatziekten.
Referenties: [VanderSchouw1996]
De levensverwachting is hoger wanneer de menopauze later komt.
Referentie [Ossewaarde2002a]
Lichaamsbeweging geeft bescherming tegen hart-
en vaatziekten.
Lichaamsbeweging heeft onder meer een gunstige
invloed op gewicht, op HDL, op triglyceriden
concentratie, op aggregatie van bloedplaatjes.
Een actief leefpatroon geeft in verhouding tot
een zittend leven een risicovermindering op
hart- en vaatziekten van 35-55%.
Referenties: [Berlin1990c] ,[Manson1992]
Een positieve familie-anamnese van hart- en
vaatziekte op jonge leeftijd is een
belangrijke risicofactor.
Onder jonge leeftijd wordt in dit verband
verstaan een moeder of zuster met hart- en
vaatziekte voor de leeftijd van 60 jaar of een vader of broer voor
de leeftijd van 50 jaar.
Premature menopauze
Invloed van roken op oestrogenen
Het mechanisme van de anti-oestrogene werking
van roken is nog onduidelijk.
Vermoedelijk speelt een directe toxische
invloed van nicotine op de follikels een rol,
naast een remming van het enzym aromatase.
Bij postmenopauzale orale oestrogeen toediening
speelt een veranderd metabolisme een rol: van
de verschillende mogelijkheden gaat de omzetting
naar 2-hydroxy-oestrogenen overwegen. En deze metabolieten zijn
minder actief dan de 16-hydroxy-oestrogenen.
Bij rooksters zijn orale oestrogenen dan ook
minder effectief.
Referenties: [Baron1990b] , [Michnovicz1986] , [Jensen1985] , [Kiel1992]
Oestradiol spiegels bij orale en transdermale
therapie in relatie tot roken: bij orale therapie is er significant
minder oestradiol bij rooksters. Bij transdermale toediening is er geen
verschil.
Referenties: [Baron1990c]
Gemiddelde oestradiolspiegels bij ccHRT 2 mg
E2/dydrogesteron: effect van roken.
Referenties: [Valkderoo1997]
Invloed van roken op de vermindering van de bot-turnover bij ccHRT 2 mg
E2/dydrogesteron. TAP = totale
alkal fosf; BAP = bot alkal fosf.
De lagere oestradiolspiegels bij rooksters gaan gepaard met een hogere botturnover dan met dezelfde hormoon medicatie bij niet rooksters.
Referenties: [Valkderoo1997a]
Postmenopauzale
hormoonsuppletie
orale anticonceptiva met ethinyloestradiol geven gemiddeld een geringe verhoging van de bloeddruk (systolisch 5 mm Hg, diastolisch 2 mm Hg), doch ook ernstige verhogingen zijn beschreven.
Referenties: [Kaplan1988]
Bloeddruk en postmenopauzale oestrogenen
Van postmenopauzaal toegediende oestrogenen
(geconjugeerde oestrogenen of oestradiol) is
incidenteel beschreven dat er een bloeddruk verhoging
kan optreden. In één onderzoek betrof dit 2 van 49 vrouwen.
In alle gecontroleerde onderzoeken met
oestrogeen suppletie verandert de bloeddruk
niet of er wordt een kleine daling gezien.
Dit is het geval zowel bij normotensieve
vrouwen als bij vrouwen met hypertensie en
zowel bij orale als bij transdermale toediening.
Referenties: [Crane1971] , [Notelovitz1975] , [Utian1978a] , [VanIttersum1998] , [Szekacs2000] , [Lip1994] , [Sands1997] , [Manhem1998] , [Affinito2001] , [Vongpatanasin2001]
Het bloeddrukverlagende effect van oestrogenen. In
de controlegroep wordt een stijging van de systolische
en van de diastolische bloeddruk gezien, terwijl beide tijdens HRT dalen
Referenties: [Grobbee1988a]
Mechanismen van het bloeddrukverlagende effect van oestrogenen
De gewichtstoename rond en na de menopauze
speelt ook een rol bij de bloeddrukverhoging
die in die periode wordt gezien. De gunstige invloed van
oestrogenen op het gewicht en de gewichtsverdeling heeft hierbij betekenis.
Oestrogenen zijn vaatverwijders, waarschijnlijk
via een calcium-antagonist effect.
Orale oestrogenen verhogen het renine substraat;
transdermale oestrogenen doen dit niet. Op de verandering van de
bloeddruk blijkt dit verschil geen invloed te hebben.
Referenties: [Grobbee1988b] , [Collins1993] , [Hassager1987]
Vergelijking oestrogenen en antihypertensiva
180 vrouwen 12-18 maanden na de menopauze met
lichte of matige hypertensie werden
gerandomiseerd naar HRT (96) of antihypertensiva (84).
In de HRT groep normaliseerde de bloeddruk bij
41 vrouwen (42,7%), in de antihypertensiva
groep bij 61 vrouwen (72,5%).
De 23 vrouwen die niet normaliseerden in groep
II kregen vervolgens HRT. Bij 10 van hen
normaliseerde vervolgens de bloeddruk (43,5%).
Referenties: [Amoroso1996]
De invloed van de
menstruatiecyclus
Gewichtsstijging rond
de menopauze
Gewichtsstijging met
hormoon suppletie
De invloed van de menstruatiecyclus op het lichaamsgewicht
In de folliculaire fase van de
menstruatiecyclus bestaat er een voorkeur voor
zoet smakende stoffen en is er een verminderde trek in vet.
In de luteale fase is er juist een sterkere
trek in vet en ook een hogere vetconsumptie.
Deze verschillen zijn meer uitgesproken bij
vrouwen met een overgewicht dan bij slanke
vrouwen.
De energie nodig voor het basaalmetabolisme is
hoger in de luteale fase dan in de
folliculaire fase (onder invloed van progesteron?)
Referenties: [Lovejoy1998a]
De invloed van de menopauze op het lichaamsgewicht
In de perimenopauze is er een toename van de
voedselopname met 
100
kcal/dag.
de gemiddelde hoeveelheid lichamelijke
activiteit wordt minder.
het basaalmetabolisme vergt minder energie dan
tevoren.
Tezamen geeft dit een positieve energiebalans
van bijna 300 kcal/dag.
Basaalmetabolisme en menopauze
longitudinaal onderzoek. Bij vrouwen die van pre- naar postmenopauzaal gingen verminderde de energie voor het basaalmetabolisme met 420 kJ per dag.
Referenties: [Lovejoy1998b] , [Poehlman1995]
Gewichtsstijging rond de menopauze
Gewichtsstijging van premenopauzale vrouwen 42-50 jaar bij begin studie (regelmatige cyclus aan begin en eind studie).
Gewichtsstijging van perimenopauzale vrouwen 42-50
jaar bij begin studie (bij begin studie regelmatige
cyclus, aan einde studie cylus 3-11 maanden).
Gewichtsstijging van postmenopauzale vrouwen 42-50
jaar bij begin studie (regelmatige cylus aan begin
studie, postmenopauze aan einde).
In de leeftijdsgroepen 42-50 jaar (aan begin
studie) neemt het gewicht toe onafhankelijk van de menopauze.
Referenties: [Wing1991d]
Gewichtsstijging onder hormoonsuppletie
Onder hormoonsuppletie, zowel met oestrogenen alleen als met oestrogenen + progestagenen wordt geen gewichtsstijging gezien, of een mindere gewichtsstijging dan in controlegroepen.
Gewichtstoename bij postmenopauzale vrouwen in de PEPI-trial: in de placebogroep is de gewichtstoename groter dan in de groep met oestrogenen
Analyse van alle randomised controlled trials waarin ook het gewicht voor en na een jaar hormoonbehandeling is gemeten laat zien dat er noch met oestrogenen alleen (ERT), noch met oestrogenen+progestagenen (HRT) een stijging van het gewicht gezien. De Cochrane meta-analyse toont een niet significante gewichtsdaling met HRT van 470 gram en een niet significante gewichtsstijging van 660 gram met ERT.
Referenties: [Espeland1997] , [Norman2001]
Premenopauzale vrouwen slaan vet voornamelijk
perifeer op (femoraal vet). In de
postmenopauze verschuift dit naar het abdominale vet (zoals bij mannen).
Dit komt door een vermindering van de
lipoproteine-lipase activiteit in femorale
adipocyten en een verlies van lipolyse activiteit in abdominaal- en borstvet.
Een abdominale vetophoping is geassocieerd met
een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekte
en op borstkanker.
Bij vrouwen met oestrogeentherapie treedt deze
verschuiving van femoraal vet naar abdominaal
vet niet op.
Exogene toediening van androgenen aan vrouwen
doet het abdominale vet toenemen.
Referenties: [Lovejoy1998d] , [Rebuffe-Scrive1986] , [Lovejoy1996]
Energiebehoefte, lichamelijke activiteit en cardiovasculaire ziekte
Geleidelijk aan is er minder energie nodig en kort na de menopauze neemt de behoefte nog verder af.
Referenties: [Lovejoy1998e]
Oestrogenen, progestagenen en diabetes mellitus
Een verminderde insuline gevoeligheid (dus een
toegenomen insuline resistentie) is beschreven
bij ethinyloestradiol (de pil) en bij het gebruik van
hoge doses geconjugeerde oestrogenen, maar wordt niet gevonden bij
17ß-oestradiol.
Progestativa hebben een verschillend effect op
de insuline resistentie:
- van medroxyprogesteronacetaat (MPA) en norgestrel zijn ongunstige effecten gerapporteerd;
- norethisteron daarentegen heeft geen effect op de insuline resistentie.
Al met al is er nog onvoldoende bekend voor een gedegen oordeel en advies.
Transdermaal toegediende oestrogenen en
progestagenen hebben een gunstig effect op de
insuline spiegels.
Referenties: [Stevenson1998] , [Godsland1996] , [Godsland1993] , [Troisi2000]
Oestrogenen stimuleren de aanmaak van
LDL-receptoren in de lever. De LDL-concentratie
daalt daardoor.
Oestrogenen remmen het leverlipase. Hierdoor
wordt de afbraak van HDL belemmerd. Daarnaast
wordt de aanmaak van HDL gestimuleerd. De HDL-concentratie
stijgt hierdoor.
Oestrogenen stimuleren de aanmaak van
triglyceriden in de lever. Dit kan bij vrouwen
met een stoornis in de triglyceridenstofwisseling aanleiding geven
tot hypertriglyceridemie en tot pancreatitis.
Combinatie oestrogenen en cholesterolverlager
Referenties: [Hoogerbrugge1997]
Procentuele verandering in lipidenspectrum bij
gebruik van 0,625 mg geconjugeerde oestrogenen
of 2 mg oestradiolvaleraat gedurende een behandeling van 3 jaar.
Bij transdermale toediening van oestrogenen zijn de daling van het LDL en de stijging van het HDL minder uitgesproken. Triglyceriden, die stijgen met orale oestrogenen, dalen met transdermale oestrogenen.
Referenties: [Huovinen1990a] , [Huovinen1992a] , [Godsland2001]
De meeste progestagenen hebben een ongunstig
effect op het lipidenprofiel tegengesteld aan
het effect van oestrogenen.
Progestagenen alleen
worden gebruikt voor het bereiken van een therapeutische
amenorroe en voor anticonceptie.
Bij de combinatie van
oestrogenen en progestagenen is het van
belang om het verschil te zien ten opzicht van
oestrogenen alleen.
Lynestrenol en norethisteron voor het bereiken
van een therapeutische amenorroe geven een
aanzienlijke verlaging van het HDL (en van de HDL/LDL
ratio). In een retrospectief onderzoek bleek dit gepaard te gaan met
een significant hogere sterfte.
Depo-provera geeft eveneens een verlaging van
het HDL, maar veel minder sterk dan
norethisteron.
Ook Norplant (norgestrel) veroorzaakt een
daling van de HDL/LDL ratio.
Er zijn op dit moment nog onvoldoende gegevens
over Implanon (etonogestrel) om het effect op
de lipiden te beoordelen.
Referenties: [Huovinen1990b] , [Huovinen1992b] , [Huovinen1988a] , [Huovinen1991] , [Kremer1980] , [UNDP1999]
Combinatie van oestrogenen en progestagenen
Cyclisch progestagenen bij
continu oestrogenen
Continu progestagenen bij
continu oestrogenen
Transdermale versus orale
oestrogenen en lipiden
Cyclisch progestagenen bij continu oestrogenen
Het effect van cyclisch progestagenen bij continu oestrogenen ten opzichte van oestrogenen alleen.
|
|
|
|
|
|
|
| Progesteron | MPA | NET | LNG | Dydro | |
| 200 mg | 10 mg | 1 mg | 0,15 mg | 10 mg | |
|
|
|
|
|
|
|
| HDL | -2% | -6% | -10% | -14% | +10% |
| LDL | 0 | +7% | +10% | +6% | -12% |
|
|
|
|
|
|
|
| MPA: medroxyprogesteronacetaat, NET: norethisteron | |||||
| LNG: levonorgestrel, Dydro: dydrogesteron | |||||
De verhoging van de triglyceriden wordt met NET en LNG ongedaan gemaakt, met MPA en Dydro niet.
Referenties: [Huovinen1990c] , [Huovinen1988b] , [Rijpkema1990] , [Godsland2001a]
Continu progestagenen bij continu oestrogenen
Het effect van continu progestagenen bij continu oestrogenen ten opzichte van placebo
|
|
|
|
|
| MPA | NET | Dydro | |
| 10 mg | 1 mg | 10 mg | |
|
|
|
|
|
| HDL | +2% | +0% | +11% |
| LDL | -12% | -18% | -16% |
| trigl | +5% | 0% | +22% |
|
|
|
|
|
| MPA: medroxyprogesteronacetaat, NET: norethisteron | |||
| LNG: levonorgestrel, Dydro: dydrogesteron | |||
Referenties: [Huovinen1990d] , [Huovinen1992d] , [Huovinen1988c] , [Godsland2001b]
Transdermale versus orale oestrogenen en lipiden
Transdermale oestrogenen geven geen verhoging
van de triglyceriden. De verandering van LDL
is bij beide benaderingen gelijk. De verandering van de
HDL concentratie hangt bij de vele onderzoeken nauw samen met het tevens
gebruikte progestageen en de toedieningweg daarvan.
Transdermaal oestradiol + transdermaal
norethisteron geeft dezelfde veranderingen van
de lipiden als transdermaal oestradiol alleen.
Referenties: [Erenus1994a] , [Crook1992] , [Godsland2001c]
Combinatie oestrogenen en cholesterolverlager op lipidenspectrum
Een combinatie van oestrogenen en een cholesterolverlager geeft een gunstiger profiel dan beide therapieen afzonderlijk bij vrouwen met een hypercholesterolemie.
Referenties: [Davidson1997]
Oestrogenen en andere markers voor hart- en vaatziekten
Lp(a) is een sterk atherogeen lipoproteine dat
tevens thrombogeen is door zijn sterke
gelijkenis met plasminogeen.
Oestrogenen geven een daling van de Lp(a)
concentratie. Orale toediening geeft een sterkere daling
dan transdermale toediening of raloxifene. Toevoegen van progestagenen
(vooral norethisteron) versterkt dit effect nog. Ook met
tibolone wordt een sterke daling van Lp(a) gezien.
Andere lipidenverlagende medicatie heeft geen
invloed op Lp(a).
Referenties: [Mijatovic1997] , [Godsland2001d]
Een hoge homocysteine concentratie is een
onafhankelijke risicofactor voor atherosclerose
en voor trombose.
De homocysteine concentratie is na de menopauze
hoger dan daarvoor.
Oestrogenen gecombineerd met dydrogesteron
verlagen de homocysteine concentratie in serum, vooral bij vrouwen met verhoogde
concentraties. In een ander onderzoek bij vrouwen met normale homocysteine
concentraties bleken noch orale oestrogenen, noch transdermale oestrogenen
(beide cyclisch gecombineerd met norethisteron) de concentraties te veranderen.
Placebogecontroleerd onderzoek met HRT (continu
gecombineerd 0,625 mg geconjugeerde oestrogenen + 2,5 mg
medroxyprogesteronacetaat) en raloxifene.
Referenties: [Wouters1995] , [Mijatovic1998] , [Walsh2000a] , [VanBaal1999b] , [Evio2000] , [Smolders2002]
C-reactief proteine: CRP.
C-reactief proteine is een onafhankelijke
risicofactor voor hart- en vaatziekten.
Oestrogenen verhogen de concentratie van CRP.
Placebogecontroleerd onderzoek met HRT (continu
gecombineerd 0,625 mg geconjugeerde oestrogenen + 2,5 mg
medroxyprogesteronacetaat) en raloxifene.
Referenties: [Walsh2000b] , [DeValk-deRoo1999] , [VanBaal1999a] , [Skouby2002]
Oxydatie van LDL door vrije zuurstof radicalen
speelt een belangrijke rol bij de pathogenese
van atherosclerose.
Alle oestrogenen werken
als antioxydantia. De progestagenen norethisteron, norgestrel en medroxyprogesteronacetaat
hebben hierop geen invloed.
Referenties: [Witztum1994] , [McManus1996] , [Weigratz1996] , [Schroder1996]
Oestrogenen zijn vaatverwijders. De productie
van de vaatverwijder NO door het endotheel
wordt gestimuleerd en de productie van de krachtige vaatvernauwer
endotheline wordt geremd.
Ook andere parameters van de endotheelfunctie
verbeteren met oestrogenen.
Referenties: [Collins1994] , [Wingrove1997] , [VanBaal1999c] , [Cid2002]
Stolling is een balans tussen
stollings-bevorderende en stollingswerende stoffen.
Oestrogenen veroorzaken een verschuiving van de
balans in de richting van verhoogde
stollingsneiging.
Transdermale oestrogenen hebben geen invloed op
stollingsparameters.
Referenties: [VanBaal2000] , [Scarabin1997] , [Kemmeren2002]
Microalbuminurie is geassocieerd met een toegenomen kans op nierziekte en cardiovasculaire ziekten.
Een retrospectieve case-control studie in Groningen vond tweemaal zo vaak microalbuminurie (30 tot 300 mgr per 24 uur) zowel bij gebruiksters van orale anticonceptiva als bij postmenopauzale hormoon suppletie.
Referentie [Monster2001]
Oestrogenen en incidentie van hartziekten
Oestrogenen en incidentie van
hartziekten
Epidemiologie
Alle observationele studies laten een daling
zien van de incidentie van hart- en
vaatziekten bij gebruiksters van oestrogenen in vergelijking tot niet-gebruiksters.
Dit effect wordt voor ongeveer 25%
toegeschreven aan de veranderingen in de
cholesterolhuishouding, voor het overige aan onder meer de directe invloed
van oestrogenen op de bloedvaten.
Een meta-analyse toont een vermindering van 35%
bij ooit gebruik van oestrogenen en van 47%
bij huidig gebruik.
Het maximale effect wordt bereikt na enkele jaren oestrogeengebruik. Na
staken van de therapie verdwijnt het effect weer.
Referenties: [Grodstein1998a] , [Heckbert1997a]
De afname van het aantal hartinfarcten is afhankelijk van de duur van de oestrogeentherapie. Bij langere therapieduur is het effect het beste.
Referenties: [Heckbert1997b]
Oestrogenen en incidentie van hartziekten
Resultaten van de grootste prospectieve cohort
studies (primaire preventie)
Het verminderde risico op hart en vaatziekten
dat gevonden wordt in observationeel onderzoek
zou deels verklaard kunnen worden doordat vrouwen
die hormoonsuppletie gebruiken so wie so meer aandacht hebben voor
vele aspecten van gezondheid,waardoor een gunstige selectie heeft plaats
gevonden.
Echter dezelfde risicoreductie wordt ook
gevonden in onderzoek bij vrouwen met
aanwezige risicofactoren voor hart- en vaatziekten.
Referenties: [Postuma1994] , [Barrett1991] , [Sturgeon1995] , [Matthews1996] , [Grodstein1998b]
Reductie van hartziekte door oestrogenen in de aanwezigheid van diverse risicofactoren (oranje) in vergelijking met oestrogenen zonder de risicofactor (groen). Deze resultaten maken selectiebias in de studie onwaarschijnlijk.
Referenties: [Grodstein1998c]
De reductie van het risico op een hartinfarct wordt gezien met zowel oestrogenen alleen als met oestrogenen en de cyclische toevoeging van het (voor lipiden ongunstige) progestageen norgestrel.
Referenties: [Falkeborn1992b]
De reductie van het risico op een hartinfarct wordt gezien met zowel oestrogenen alleen als met oestrogenen en de cyclische toevoeging van medroxyprogesteronacetaat.
De vermindering van het risico op hart- en vaatziekten met hormoon suppletie wordt gezien met alle gebruikelijke doseringen.
| Coronaire hartziekte | ||
|
|
|
|
| Dosis geconjugeerde oestrogenen | RR (95% CI)-gecorrigeerd voor leeftijd | RR (95% CI)-gecorrigeerd voor leeftijd en andere risicofactoren |
| Geen | 1,0 | 1,0 |
| 0,3 mg | 0,46 (0,29-0,72) | 0,58 (0,37-0,92) |
| 0,625 mg | 0,44 (0,35-0,54) | 0,54 (0,44-0,67) |
| >/=1,25 mg | 0,62 (0,45-0,84) | 0,70 (0,51-0,97) |
|
|
|
|
Referenties: [Grodstein2000a]
De reductie van het risico op een hartinfarct wordt gezien met zowel oestrogenen alleen als met oestrogenen en de cyclische toevoeging van medroxyprogesteronacetaat.
Referenties: [Psaty1994b]
Gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek naar primaire preventie van oestrogenen en hart- en vaatziekten
EPAT
In een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek met 17ß-oestradiol bleek de dikte van de wand van de arteria carotis (een maat voor subklinische atherosclerose) bij de placebogroep meer toe te nemen dan bij de oestrogeengroep. Een andere groep vond weer geen verschil in deze parameter aan de arteria femoralis.
Women’s Health Initiative
Dit is een gerandomiseerde
placebo-gecontroleerde interventiestudie die antwoord
moet geven op de vraag of oestrogenen daadwerkelijk het risico op
hart- en vaatziekten verlaagd (en of fracturen worden voorkomen en of er
echt vaker borstkanker wordt gezien).
68135 vrouwen zijn opgenomen in de
gerandomiseerde clinical trials en 93726 in de
observationele poot van het onderzoek.
De resultaten van deze primaire preventie trial
werden pas verwacht in 2006. Echter een deel van de
resultaten is reeds in 2002 gepubliceerd vanwege onverwachte ongunstige effecten
In het
Women's Health Iniative worden meerdere gerandomiseerde trials uitgevoerd. De
trial waarbij 0,625 mg geconjugeerde oestrogenen dagelijks gecombineerd met 2,5
mg medroxyprogesteronacetaat (8506 deelneemsters) getest werd tegen placebo
(8102 deelneemsters) is na een gemiddelde follow-up van 5,2 jaren stopgezet
omdat de veronderstelde gunstige effecten op hart- en vaatziekten niet werden
gezien en er daarentegen juist meer hart- en vaatziekten voorkwamen. Tevens was
er een significante verhoging van de incidentie van mammacarcinoom bij de groep
met hormoon suppletie. Weliswaar betreft het absoluut gezien slechts kleine
aantallen, maar voor primaire preventie van hart- en vaatziekten is althans deze
combinatie niet inzetbaar.
|
Relatief en absoluut risico of voordeel in de oestrogeen+progestageen arm van de WHI |
|||
| gezondheidsgebeurtenis | relatief risico t.o.v. placebo | verhoogd absoluut risico per 10.000 vrouwen per jaar | verhoogd absoluut voordeel per 10.000 vrouwen per jaar |
| hartinfarct | 1,29 | 7 | |
| beroerte | 1,41 | 8 | |
| borstkanker | 1,26 | 8 | |
| trombose/embolie | 2,11 | 18 | |
| colorectale kanker | 0,63 | 6 | |
| heupfractuur | 0,66 | 5 | |
De andere armen van de trial gaan verder, waaronder de vergelijking van oestrogenen alleen met placebo bij vrouwen zonder baarmoeder. In deze arm zijn nog onvoldoende voor- of nadelen geconstateerd die het stoppen van het onderzoek rechtvaardigen.
Referenties: [McGowan2000b] , [Angerer2002] , [Hodis2001] , [WritingGroup2002]
Oestrogenen na een hartinfarct
Meerdere observationele onderzoeken wijzen op een gunstig effect van oestrogenen ook na het doormaken van een hartinfarct.
Vrouwen met een ernstige coronaire stenose hebben met oestrogenen een veel betere overlevingsprognose dan zonder oestrogenen. Vrouwen zonder stenose hebben geen voordeel van het gebruik van oestrogenen.
Referenties: [Sullivan1990]
Ook in de Nurses' Health Study wordt gezien dat gebruiksters van oestrogenen (en van een oestrogeen/progestageen combinatie) 35% minder vaak een tweede infarct krijgen dan niet hormoon gebruiksters.
Wanneer vrouwen onder hormoon suppletie een hartinfarct doormaken blijkt de sterfte lager te zijn dan bij niet- hormoongebruiksters.
Referenties [Grodstein2001Letter] , [Shlipak2001]
up
Gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek naar secundaire preventie
van oestrogenen en hart- en vaatziekten
Observationeel onderzoek geeft duidelijke aanwijzingen voor bescherming tegen een hartinfarct door het gebruik van oestrogenen. Hierop is een gerandomiseerde placebogecontroleerde studie gestart bij vrouwen die een hartinfarct hebben gehad met het oogmerk na te gaan of met hormoongebruik de incidentie van een recidiefinfarct afnam (HERS). Het hormoongebruik in deze studie was een continue combinatie van 0,625 mg geconjugeerde equine oestrogenen en 2,5 mg medroxyprogesteronacetaat.
In dit onderzoek werd echter geen verbetering gezien bij hormoon gebruik gedurende 4,1 jaar. In het eerste jaar was de sterfte bij de hormoongroep zelfs hoger. Pas bij langer gebruik lijkt er een gunstiger effect op te treden. Echter in de verlenging van dit onderzoek tot 6,8 jaar blijkt dit lange termijn effect toch niet te bestaan. Voor de gehel periode is er geen verschil in het aantal nieuwe infarcten tussen hormoongevbruiksters en placebo.
Een tweede onlangs gepubliceerd onderzoek (ERA: Estrogen Replacement and Atherosclerosis) lijkt de bevindingen van HERS te bevestigen.
Voor secundaire preventie (bij een bestaand
hartlijden na de menopauze) lijkt er geen
indicatie voor preventieve oestrogeentherapie.
Referenties: [Grodstein1998d] , [Hulley1998a] , [Herrington2000a] , [Grady2002] , [Hulley2002]
Secundaire preventie. De sterfte in het eerste jaar is bij oestrogeengebruik hoger, pas in latere jaren wordt een vermindering gezien van het aantal hartinfarcten door oestrogeengebruik (die bij voortgaand onderzoek in het 6e en 7e jaar niet verder doorzet).
Referenties: [Hulley1998b]
ERA-studie
In een gerandomiseerd onderzoek bij vrouwen met een bewezen hartziekte (angiographisch bevestigde vernauwing van een coronair arterie) werd geen verschil gezien in de verandering van de diameter van de coronaire vaten bij behandeling gedurende 3,2 jaar met geconjugeerde equine oestrogenen (CEE), CEE met continu 2,5 mg MPA (medroxyprogesteronacetaat) of met placebo ondanks veranderingen in de lipiden volgens verwachting.
Referenties: [Herrington2000b]
Risicoprofiel voor hart- en vaatziekten
Practisch model in
huisartspraktijk ter herkenning van individuen met een
verhoogd beïnvloedbaar risico
Oestrogenen en
levensverwachting in relatie tot risicoprofiel
Beslismodel specifiek met het
oog op preventieve oestrogeen therapie
Risicoprofiel beïnvloedbaar risico: scoor de 6 items en tel de scores op. Bij een score van 8 of hoger wordt actie aanbevolen.
|
|
|
|
|
|
|
 Bloeddruk |
Cholesterol |
||||
| - systolisch |  140 |
0 | 5,0 |
0 | |
| 140-160 | 1 | 5,1-6,4 | 3 | ||
| 161-200 | 2 | 6,5-8,0 | 5 | ||
 200 |
4 | 8,0 |
7 | ||
| - diastolisch | 90 |
0 | Roken
(aantal sigaretten) |
||
| 91-110 | 1 | 0 | 0 | ||
| 111-120 | 2 | 1-10 | 1 | ||
| 120 |
4 |