De oestrogeenreceptor Werking van oestrogenen/progestagenen
Oestrogenen en progesteron maken deel uit van een superfamilie van proteinen die hun voornaamste werking uitoefenen via binding aan een intracellulaire receptor.
Tot deze familie behoren onder andere:
- oestrogenen
- progesteron
- andere steroïde hormonen
- schildklierhormoon
- vitamine D
Naast de effecten die middels receptorbinding en vervolgens transcriptie van het DNA tot stand komen hebben oestrogenen ook directe effecten, die dus niet via receptorbinding tot stand komen.
Er zijn 2 verschillende oestrogeenreceptoren:
oestrogeenreceptor α
en
oestrogeenreceptor β
Binding aan de receptor is een gecompliceerd proces, waarbij de resulterende activiteit afhankelijk is van een groot aantal factoren die celspecifiek zijn.
Opbouw van de steroïde receptor
De lengte van de regio’s is bij de diverse receptoren verschillend.
| A/B | NH2-terminus regio |
| C | DNA-binding regio |
| D | verbindingsdeel |
| E | ligand-binding regio |
| F | C-terminus regio |
Verschillen in de twee oestrogeenreceptoren
Oestrogeenreceptor alpha telt 599 aminozuren
Oestrogeenreceptor beta telt 485 aminozuren
Het DNA-binding domein is bij beide receptoren nagenoeg gelijk
(97% homoloog)
Verschillen zijn groot in het ligand-binding domein
(60% homoloog)
De receptor bevindt zich in de celkern.
Het ligand (oestrogeen) verdrijft de stabiliserende proteinen en bindt zich aan de receptor. De receptor verandert van vorm.
Twee oestrogeen/receptor combinaties vormen een dimeer. Dit kunnen homologen dimeren zijn (ERα + ERα of ERβ + ERβ) of heterologe dimeren (ERα + ERβ).
Het E-ER complex (= oestrogeen-oestrogeenreceptor complex= een dimeer) heeft een adaptor-proteine nodig om te kunnen binden aan het DNA. Deze adaptor moet in de cel aanwezig zijn.
Het E-ER-adaptor complex bindt aan het DNA en geeft via de complex-specifieke transcriptie-activatie-factoren (TAF) het signaal aan het DNA voor de specifieke activiteit.
Andere ligands kunnen ook aan de oestrogeenreceptor binden.
Ieder ligand geeft een andere specifieke configuratie aan de receptor. Bij de antagonist treedt geen vormverandering op.
De aldus gevormde dimeren hebben ieder hun specifieke vorm en hebben een specifieke adaptor nodig.
De ligand-receptor-adaptor complexen binden zich aan het DNA en geven via hun transcriptie-activatie factoren de signalen door aan het DNA voor de specifieke (oestrogene) activiteit.
De specifieke oestrogene activiteit in een cel wordt bepaald door de aard van:
- de oestrogene stof (oestradiol, tamoxifen, raloxifene etc.);
- de receptor (ERα of ERβ);
- het dimeer (homoloog of heteroloog);
- het aanwezig zijn van het juiste adaptor proteine.
Dit leidt tot stofspecifieke, receptorspecifieke en celspecifieke verschillen in de oestrogene activiteit.
Voor een normale functie is stimuleren van zowel de ERα al de ERβ nodig. Stimulatie van ERα leidt over het algemeen tot proliferatie/groei, terwijl stimulatie van ERβ juist leidt tot remming van de celactiviteit.
Activeren van de oestrogeenreceptor-beta remt het effect van de activatie van oestrogeenreceptor-alpha. Als ER-alpha niet wordt gestimuleerd heeft activering van de receptor-beta juist een stimulerend effect.Lokalisatie van de oestrogeenreceptoren
Referenties: [McDonnell1995] , [Brzozowski1997] , [
Barkhem1998] , [Saunders1998] , [Hart1999
] , [Albertazzi2001]
, [Gruber2002]
Het werkingsmechanisme van progesteron en progestagenen via de progesteronceptoren verloopt op een vergelijkbare wijze.
Er zijn ook twee progesteronreceptoren (PRA en PRB). De beide progesteronreceptoren zijn grotendeels identiek. De progesteronreceptor B is 164 aminozuren langer dan PRA, Maar zowel het hormoonbindend deel als het DNA bindend deel zijn volkomen gelijk. Niettemin is de functie totaal verschillend.
Het enige verschil
tussen de beide progesteronreceptoren is de langere aminozuurketen van de
receptor B (B164)
In experimenten met muizen waarbij achtereenvolgens de PRA, de PRB en beide progesteronreceptoren waren uitgeschakeld wordt de functie duidelijk. De PRA is noodzakelijk voor een goede functie van ovarium en uterus. Zonder goed werkende PRA is men onvruchtbaar. Ook voor het bekende progesteroneffect op de uterus (secretie) is PRA nodig. Stimulatie van PRA in de borst geeft echter juist een verminderde proliferatie en een toegenomen apoptosis. Activering van alleen PRB geeft juist een heel ander beeld: proliferatie in de borst en in plaats van secretie in het endometrium juist een proliferatie. Dus: activering van de PRA is antiproliferatief terwijl stimulering van de PRB juist proliferatief is. Er worden nu stoffen ontwikkeld die met name de PRA stimuleren, respectievelijk de PRB blokkeren, De weg is geopend naar selectieve progesteron receptor modulatoren, ook wel mesoprogestinen genoemd.
Referentie [Conneely2002]