Steroïde-structuur Oestrogenen
Oestrogenen zijn hormonen met een steroïde-structuur. Er zijn echter ook stoffen zonder steroïde-structuur met oestrogene activiteit.
Oestrogenen zijn volgens de klassieke omschrijving stoffen die de groei van de uterus bij prepubertale ratten stimuleren en het vagina-epitheel van muizen doen verhoornen. Er zijn echter ook stoffen die binden aan de oestrogeenreceptor en in sommige cellen oestrogene activiteit bewerkstelligen en niettemin deze klassieke eigenschappen ontberen.
Biosynthese
van de klassieke oestrogenen
Toedieningswijzen
van oestrogenen
Nomenclatuur van verschillende steroïde-skeletten.
| Steroïden | Niet-steroïden | |
| Natuurlijk | Oestradiol | Fyto-oestrogenen |
| Oestron | Hartglycosiden | |
| Oestriol | ||
| Equine oestrogenen | ||
| Niet-natuurlijk | Ethinyloestradiol | DES |
| Mestranol | ||
17-β oestradiol is het sterkst
werkzame oestrogeen. Het bindt zowel aan de α-receptor als aan de
β-receptor. Met de hydroxylgroep in de α positie ontstaat
17-α oestradiol. Dit oestrogeen heeft slechts
weinig activiteit.
Oestradiol wordt door oxydatie op de 17-positie omgezet in oestron. Deze omzetting is reversibel. Hydroxylatie van oestradiol op positie 16 geeft oestriol. Deze omzetting is irreversibel.
Oestron heeft een 50-60% geringere oestrogene activiteit dan oestradiol. Oestriol is 90% zwakker.
De equine oestrogenen worden gevonden in urine van drachtige merries. Zij onderscheiden zich van oestron door 1 resp. 2 dubbele bindingen in de B-ring.
De twee meest voorkomende en best bestudeerde fyto-oestrogenen zijn daidzein en genistein .
Biosynthese van de klassieke oestrogenen
Interconversie van oestradiol, oestron en oestronsulfaat in de normale menstruatiecyclus
0,85 betekent: 85% van het oestradiol
wordt omgezet in oestronsulfaat.
Oestronsulfaat is een niet actief
oestrogeen.
Betrokken enzymen bij de conversies: 17β-hydroxysteroïde dehydrogenase,
sulfotransferasen en sulfatasen.
De activiteit van de betrokken enzymen
vertoont een grote interindividuele variatie.
Vorm waarin oestrogenen getransporteerd worden in serum
| SHBG | Albumen | Vrij | |
| Oestradiol | 37,3% | 60,8% | 1,8% |
| Oestron | 16,3% | 80,1% | 3,6% |
| Oestriol | 1,1% | 90,7% | 8,1% |
Alleen vrij, niet gebonden oestrogeen heeft biologische activiteit.
Afbraak van oestradiol
Het metabolisme kan beïnvloed worden door onder meer de voeding. Bij kruisbloemige groenten zoals broccoli verschuift de balans meer naar de 2- en de 4- hydroxilatie en minder naar de 16-hydroxylatie. De verschillende metabolieten hebben verschillende oestrogene activiteit.
Toedieningswijzen van oestrogenen
- Pleister
- Gel
Voor orale toedieningen zijn in Nederland beschikbaar:
geconjugeerde equine oestrogenen
First-pass metabolisme
Gemicroniseerd oestradiol,
oestradiolvaleraat en geconjugeerde oestrogenen worden goed
geresorbeerd in de darm. Bij de passage door de darmmucosa en de
lever worden de conjugaten gehydrolyseerd en wordt oestradiol
vrijwel volledig omgezet in oestron en oestronsulfaat. Door dit
first-pass metabolisme bereikt slechts een fractie van het
toegediende oestradiol(valeraat) de grote circulatie.
De verhouding oestradiol:oestron is
hierdoor bij orale toediening 1:3 tot 1:6.
De enzymen betrokken bij de omzetting van
de diverse oestrogenen wisselen sterk in activiteit tussen
verschillende individuen. Dit leidt tot grote interindividuele
verschillen (factor 10) in bereikte bloedspiegels van oestradiol
bij een zelfde orale dosering.
Oestrogenen en de lever
Oestrogenen langs orale weg toegediend stimuleren de productie van proteinen in de lever. Uitgaande van een zelfde gewichtsdosering (1 mg van de stof) vindt men de volgende effecten op SHBG en angiotensinogeen:
| SHBG | angiotensinogeen | |
| Oestradiol | 1 | 1 |
| Geconjugeerde | ||
| equine oestrogenen | 3,2 | 5 |
| Ethinyloestradiol | 614 | 331 |
Een dosis van 0,625 mg geconjugeerde equine oestrogenen (CEE) induceert evenveel productie van angiotensinogeen als 3 mg oestradiol of 10 µg ethinyloestradiol.
Referenties: [Mashchak1982]
Enterohepatische kringloop
De oestrogenen die in de darm en in de
lever geconjugeerd zijn (voornamelijk glucuronaten en sulfaten)
worden grotendeels uitgescheiden via de gal. Door de darmflora
worden deze oestrogeenconjugaten opnieuw gehydrolyseerd waardoor
vrij oestron, equiline etc ontstaat, die opnieuw door de
darmmucosa wordt geresorbeerd.
Maaltijden hebben invloed op de
galuitscheiding en daarmee ook op de recirculatie van oestrogenen.
De enterohepatische kringloop verlengt de
verblijfsduur van het oestrogeen in het lichaam en draagt in
belangrijke mate bij aan het in stand houden van de
bloedspiegels, maar ook aan de variabiliteit.
Factoren die de farmacokinetiek en daarmee de bloedspiegels van orale oestrogenen beïnvloeden:
Genetische factoren bepalen in hoge mate
de activiteit van de betrokken enzymen
Het cytochroom P450 enzym is
verantwoordelijk voor de 2-hydroxylatie van oestrogenen. Deze 2-hydroxylaten
zijn biologisch minder actief
De activiteit van het cytochroom P 450
enzym wordt versterkt door:
- Roken
- Rifampicine, phenytoine, carbamazepine, phenobarbital
- Sint-Janskruid
Vezelrijke, vetarme maaltijden
verminderen de enterohepatische kringloop
up
Oraal oestradiol (valeraat)
Oraal toegediend oestradiol en
oestradiolvaleraat wordt goed geresorbeerd en tijdens het first-pass
metabolisme vrijwel volledig omgezet in oestron en oestronconjugaten.
2-4 uur na inname van 2 mg oestradiol (valeraat)
wordt de maximumconcentratie oestradiol bereikt van ongeveer 110
pg/ml (400 pmol/l). Na 18-20 uur is de uitgangswaarde weer
bereikt.
2 mg oraal oestradiol geeft een
gemiddelde serumconcentratie oestradiol van 60-65 pg/ml (220-250
pmol/l) en 1 mg 40-50 pg/ml. Met oestradiolvaleraat is dit
theoretisch iets minder (ook het valeraat draagt bij tot het
gewicht), maar gezien de grote interindividuele variatie heeft
dit geen practische betekenis.
De 3-6
hogere oestron(sulfaat)
concentratie wordt beschouwd als het reservoir waaruit steeds
oestradiol wordt aangevoerd.
Referenties: [Yen1975] , [Lobo1992] , [Kuhl1990]
Oraal oestradiol en opvliegers
Het typische verloop van aantal opvliegers met oestradiol en met
placebo.
Referenties: [Coope1975]
Oraal oestradiol en roken
Oestradiol spiegels (pmol/l) gedurende 3 jaar behandeling met 1
respectievelijk 2 mg oestradiol bij rooksters en niet-rooksters.
De bloedspiegels zijn bij een zelfde dosering bij
rooksters veel lager.
Referenties: [Bjarnason2000]
Oraal oestradiol en lipiden
Percentage verandering in lipidenspectrum bij toediening van 1 of 2 mg oestradiol.
Referenties: [Walsh1999]
up
Geconjugeerde equine oestrogenen
Geconjugeerde equine oestrogenen worden
verkregen uit de urine van zwangere merries (pregnant mares).
Aanvankelijk was gedacht dat er twee oestrogenen in het mengsel
waren: oestron en equiline. Later bleken er tenminste 10
oestrogenen. Inmiddels zijn er nog veel meer oestrogenen aangetoond
en ook androgenen en progestagenen.
De voornaamste bestanddelen zijn:
- 50% oestronsulfaat
- 27% delta-8,9-dehydroestronsulfaat
- 22% equiline
- 1% oestradiol, equilenine en anderen
De samenstelling van het mengsel van
geconjugeerde equine oestrogenen naar de stand van zaken anno
2000:
Referenties: [Dey2000]
Verschillen tussen Premarin® en Dagynil® volgens de bijsluiterteksten
Premarin wordt verkregen uit de urine van
drachtige merries en bevat natriumzouten van de wateroplosbare
sulfaatesters van estron, equiline en 17a-dihydroëquiline,
tezamen met kleinere hoeveelheden 17β-estradiol, equilenine, 17a-dihydroëquilenine,
17β-dihydroëquiline, 17β-dihydroëquilenine, 17β-estradiol en delta-8,9-dehydroestron.
Dagynil bevat alle bekende in de urine
van drachtige merries voorkomende oestrogenen (waaronder
oestronsulfaat, equilinesulfaat, dihydroëquiline, oestradiolsulfaat,
equileninesulfaat, dihydroëquilenine). De oestrogenen zijn
synthetisch bereid.
Geconjugeerde equine oestrogenen
1,25 mg geconjugeerde equine oestrogenen
geeft een gemiddelde bloedspiegel van oestradiol van 30 pg/ml (110
pmol/l).
De overige oestrogenen hebben echter ook
een aanzienlijke oestrogene activiteit en worden niet gemeten bij
een oestradiolbepaling. De activiteit van de equilinen is
vergelijkbaar met de activiteit van oestron.
Equiline wordt opgeslagen in vetweefsel.
Drie maanden na staken van de therapie kan equiline nog
aangetoond worden in serum.
Er zijn (niet in Nederland) een groot
aantal merken die geconjugeerde oestrogenen bevatten. Dit betreft
meestal oestronsulfaat, dus niet het specifieke mengsel van
Premarin
.
Referenties: [Powers1985a] , [Whittaker1980]
De effectiviteit van enkele oestrogeenconjugaten voor vermindering van opvliegers
0,125 mg delta8,9-dehydroestron sulfaat geeft in dezelfde mate vermindering van opvliegers als 1,25 mg oestronsulfaat.
Referenties: [Baracat1999]
up
Oraal oestriol
Oestriol wordt goed geresorbeerd in de
darm. Binnen een uur wordt de maximum serum concentratie bereikt.
Binnen enkele uren is oestriol weer verdwenen bij een eenmalige
dosering per dag.
Er is een belangrijke bijdrage van de
enterohepatische kringloop. Maaltijden zorgen er voor dat de
verblijfsduur van oestriol in het lichaam aanzienlijk wordt
verlengd.
Oestriol wordt beschouwd als een zwak
werkend oestrogeen, omdat de binding aan de receptor slechts zwak
is en kort duurt. Echter met meerdere giften per dag of door
continue bloedspiegels door meerdere maaltijden worden effecten
op het endometrium waargenomen. Recent is gerapporteerd dat bij
orale toediening van oestriol het risico op endometriumcarcinoom
verhoogd is, na 5 jaar gebruik (hoewel niet in dezelfde mate als
met oestradiol).
In vaginaweefsel is een oestrogeenbindend
eiwit gevonden met een hoge affiniteit voor oestriol. Dit
verklaart het goede effect op vagina-epitheel met lage doseringen.
Referenties: [Englund1987] , [Heimer1987] , [Schiff1978] , [Weiderpass1999a] , [Bergink1984]
Bloedspiegels van oestriol na orale toediening.
Referenties: [Englund1982]
Oraal oestriol geeft op de lange duur toch endometriumhyperplasie en carcinoom. Dit risico is echter duidelijk kleiner dan bij oestradiol en geconjugeerde equine oestrogenen.
| Endometriumcarcinoom | Atypische hyperplasie | |||||
| cases | controls | OR | cases | controls | OR | |
| Never use | 534 | 2792 | 1,0 | 497 | 2792 | 1,0 |
| Ever use | 137 | 338 | 2,0 | 24 | 336 | 3,7 |
| (1,6-2,6) | (2,1-6,5) | |||||
| Duration <5 y | 86 | 247 | 1,7 | 10 | 247 | 2,2 |
| (1,3-2,3) | (1,0-4,6) | |||||
| Duration >5 y | 51 | 89 | 3,0 | 14 | 89 | 8,3 |
| (2.0-4,4) | (4,0-17,4) | |||||
| Recency <1 y | 116 | 248 | 2,4 | 20 | 248 | 4,7 |
| (1,8-3,0) | (2,6-8,5) | |||||
| Duration >1 y | 21 | 88 | 1,2 | 14 | 88 | 1,3 |
| (0,7-2,0) | (0,3-4,9) | |||||
Referenties: [
Weiderpass1999b] , [Granberg2002]Oraal oestriol en opvliegers
Oestriol vermindert ook opvliegers. Vaak moet daar een hogere dosis voor worden gegeven (6-8 mg per dag).
Ethinyloestradiol en mestranol
Mestranol is een prodrug en wordt snel
gehydrolyseerd tot ethinyloestradiol.
Ethinyloestradiol ondergaat slechts in
geringe mate first-pass metabolisme. Er vindt wel een reversibele
conjugatie plaats tot ethinyloestradiolsulfaat. 40-60% van het
toegediende ethinyloestradiol komt in de grote circulatie.
Er is geen binding aan SHBG en slechts
een zwakke binding aan albumine.
Ethinyloestradiol induceert krachtig de
inductie van leverproteinen. Dit is geen first-pass fenomeen want
ook vaginaal toegediend ethinyloestradiol geeft een zelfde effect.
Dit levereffect is lange tijd een reden
geweest om ethinyloestradiol niet te gebruiken voor
postmenopauzale hormoon suppletie.
Referenties: [Mandel1982] , [Goebelsmann1985]
Transdermale therapie betekent toediening
van oestradiol via pleisters of gel.
Ook bij transdermale therapie is er
sprake van een first-pass effect. Bij de passage door de huid
vindt omzetting plaats van oestradiol in oestron en binding aan
sulfaat.
Het resultaat is een verhouding
oestradiol:oestron van ongeveer 1:1. In tegenstelling tot orale
therapie is er dus geen reservoir van oestron(sulfaat) waaruit
geleidelijk oestradiol vrij komt.
Uit pleisters is er een continue afgifte
van oestradiol door de huid naar de bloedbaan.
Bij toediening middels een gel vindt er
opslag plaats in het stratum basale van de huid van waaruit een
constante flow van oestradiol.
Er zijn drie soorten pleisters voor oestradioltoediening:
- de reservoirpleister: oestradiol is opgelost in alcohol en bevindt zich in een reservoir van waaruit het geleidelijk via de contactmembraan wordt afgegeven aan de huid. Deze pleister is lang de enig beschikbare pleister geweest: Estraderm TTS®.
- de matrixpleister: oestradiol is verwerkt in de plaklaag. Van daaruit wordt oestradiol met een constante snelheid afgegeven aan de huid. Alle overige pleisters zijn van dit type. Er zijn pleisters, die tweemaal per week verwisseld moeten worden en pleisters die een week lang voldoende oestrogenen leveren.
- de D.O.T.( Delivery Optimized Thermodynamics) pleister: in de pleister bevinden zich een groot aantal (duizenden) kleine holten met een zeer hoge concentratie oestradiol. De hoge concentratiegradient maakt het mogelijk de pleister aanzienlijk te verkleinen voor het zelfde effect.
Transdermale therapie en SHBG
Door het ontbreken van de eerste passage door de lever is er geen inductie van leverproteinen met transdermale therapie. Er vindt dus geen stijging plaats van de SHBG-spiegel. Transdermale oestrogenen gecombineerd met oraal norethisteron doet de SHBG-spiegel zelfs dalen.
Referenties: [Campagnoli1994]
Oestradiolspiegels bij transdermale therapie (reservoirpleister)
Referenties: [Powers1985b]
Oestradiolspiegels bij transdermale therapie (7-daagse matrixpleister)
Referenties: [Geyer1999]
Transdermaal oestradiol en
opvliegers
Transdermale therapie werkt even goed tegen opvliegers als orale therapie
Referenties: [VonHolst2000]
Het aantal opvliegers bij transdermale therapie hangt samen met de bereikte bloedspiegel.
Referenties: [Steingold1985]
Transdermale oestrogenen en
lipiden
Referenties: [Karjalainen1997]
Transdermale oestrogenen en
fracturen
Bij vrouwen met ernstige osteoporose (met wervelfracturen) geeft behandeling met 100 µg transdermaal oestradiol per dag significant minder nieuwe fracturen dan met placebobehandeling.
| Placebo | HRT |
| 34 evalueerbaar | 34 evalueerbaar |
| 20 nieuwe fracturen | 8 nieuwe fracturen |
| bij 12 vrouwen | bij 7 vrouwen |
Met HRT minder fracturen (20 versus 8): RR 0,39; p = 0,04.
Referenties: [Lufkin1992]
up
Transdermale
gel
De transdermale gel wordt over een oppervlakte van 200-400 cm2 in de huid gewreven. Oestradiol uit de gel wordt opgeslagen in het stratum basale van de dermis. Van daaruit vindt diffusie plaats naar de circulatie. De concentratie van oestradiol in serum hangt af van de concentratie in het stratum basale. Wanneer de gel over een klein oppervlak wordt verpreid zal de locale concentratie hoger zijn. Bij uitsmeren over een groot area is de concentratie in het stratum basale lager en de concentratiegradient naar de circulatie kleiner met als gevolg minder diffusie naar de bloedbaan.
Met oestradiolgel kan dezelfde serumconcentratie worden verkregen als met de pleister en de klinische effecten zijn vergelijkbaar.
Referenties: [Jarvinen1997]
up
Transdermale therapie en
galsamenstelling
Orale oestrogeentherapie leidt bij een
subgroep van vrouwen tot een meer lithogene galsamenstelling. Bij
transdermale toediening zou deze verandering niet gezien worden.
Dit laatste wordt in sommige onderzoeken betwijfeld.
Sommige onderzoekers vinden zowel bij
orale therapie als bij transdermale therapie lithogene
veranderingen zonder verschil tussen beide toedieningswijzen. Dit
suggereert dat ook met transdermale therapie gerekend moet worden
met een hogere kans op galstenen.
Referenties: [VanErpecum1991] , [Uhler1998]
In Nederland zijn voor vaginale
toediening beschikbaar:
- geconjugeerde equine oestrogenen
- oestriol
De hormonen worden toegepast in crème,
ovule, tablet of vaginale ring.
Met vaginale toediening kunnen
oestradiolbloedspiegels bereikt worden die vergelijkbaar zijn met
orale of met transdermale toediening. De practische toepassing is
echter beperkt tot behandeling van klachten van lokale atrofie.
up
Vaginale geconjugeerde
equine oestrogenen
Beschikbaar als crème.
Met hogere doseringen (0,625 mg en hoger)
worden serumspiegels bereikt, die vergelijkbaar zijn met orale
toediening.
Een lage dosis (0,3 mg/dag) wordt veilig
geacht voor het endometrium, hoewel ook daarbij proliferatie is
gezien.
Waakzaamheid bij onverwacht bloedverlies
blijft geboden.
Referenties: [Handa1994
]
Oestradiolconcentratie in serum met vaginale equine oestrogenen
vergeleken met de folliculaire fase. EF: early follicular; LF:
late follicular.
Referenties: [Mandel1983]
up
Vaginale oestrogenen: oestriol
Vaginaal
oestriol
Oestriol uit vaginaal toegediende crème
en ovulen wordt goed geresorbeerd. Kort na de applicatie zijn
aanmerkelijke bloedspiegels geregistreerd. Wanneer na enkele
weken het epitheel van de vagina dikker geworden is, wordt de
absorptie wat minder. Dit is ook beschreven met andere
oestrogenen.
Ondanks de goede resorptie is er geen
toename van endometriumhyperplasie of carcinoom bij vaginale
oestriolapplicatie.
Referenties: [Kicovic1980] , [Haspels1981] , [Pschera1989] , [Weiderpass1999c] , [Vooijs1995]
Vaginaal oestriol verhoogt niet het risico op endometriumcarcinoom.
|
Endometrial cancer |
Atypical hyperplasia |
|||||
|
cases |
controls |
OR |
cases | controls | OR | |
| Never use | 575 |
1765 |
1,0 | 58 | 2776 | 1,0 |
| Ever use | 94 | 342 | 1,2 (1,0-1,6) |
13 | 342 | 1,5 (0,8-3,0) |
| Duration <5 y | 66 | 242 | 1,2 (0,9-1,7) |
6 | 242 | 1,1 (0,5-2,8) |
| Duration >5 y | 28 | 100 | 1,2 (0,8-1,9) |
7 | 100 | 2,3 (0,9-5,6) |
Referenties: [Weiderpass1999d]
up
Vaginaal
oestradiol
Voor vaginale toediening van oestradiol
zijn beschikbaar:
- tabletten met 25 microgram oestradiol;
- een silastic ring waaruit dagelijks 7 microgram oestradiol wordt afgegeven.
Met de vaginale tablet stijgt binnen
enkele uren de oestradiolspiegel tot ongeveer 150 pmol/l om
daarna snel te dalen tot 80 pmol/l na 12 uur en minder dan 50 pmol/l
na 24 uur.
Kort na plaatsen van een oestradiolring
wordt een kortdurende piek gezien van 160 pmol/l oestradiol. Na 2
dagen is dit afgenomen tot gemiddeld 40 pmol/l. Daarna wordt een
constante serumconcentratie waargenomen van 25-30 pmol/l
gedurende de drie maanden waarin de ring in situ kan blijven. Ondanks
deze lage bloedspiegels is er toch een goed effect op vaginale atrofie.
Referenties: [Nilsson1992] , [Schmidt1994] , [Johnston1996] , [Barentsen1997]
Subcutaan oestradiol
Oestradioltabletten voor subcutane
implantatie zijn in Nederland beschikbaar in een dosering van 20
mg. In andere landen bevatten de implantatietabletten veelal een
hogere dosis (25, 50 mg). Bij het bestuderen van de literatuur
moet hiermede rekening worden gehouden. Een hogere dosis geeft
overigens geen betere resultaten bij de behandeling van
opvliegers.
Deze tabletten geven gedurende 4-6
maanden een tamelijk constante hoeveelheid oestradiol per dag af.
Na staken van de behandeling kunnen soms
nog jarenlang aanmerkelijke oestrogeenspiegels worden waargenomen.
Bij vrouwen met een uterus moet dan ook nog lang met
endometriumstimulatie worden gerekend.
Er zijn grote interindividuele
verschillen in bereikte bloedspiegels. Soms worden na langdurige
therapie zeer hoge oestradiolspiegels gemeten.
Referenties: [Gangar1990] , [Staland1978a] , [Gangar1989] , [Panay2000]
Variaties in oestradiolspiegels met
implantatietabletten bij 3 vrouwen.
Referenties: [Staland1978b]
up
Soms zijn de bloedspiegels van oestradiol
ten tijde van een nieuwe implant nog erg hoog. In die groep wordt
in belangrijke mate ernstige psychopathologie gezien.
Oestradiolspiegel ten tijde van reimplantatie.
Referenties: [Garnett1990]
Intranasaal oestradiol
Oestradiol kan ook via een neusspray
worden toegediend.
10-30 minuten na een spray wordt een
kortdurende zeer hoge oestradiolpiek in het serum waargenomen van
5-6000 pmol/l, 2 uur later is er nog slechts 10% daarvan meetbaar
en na 12 uren is er geen meetbaar oestradiol meer.
Met deze toedieningsweg is er geen first-pass
effect. De oestradiol/oestron verhouding is 1.
Ondanks de slechts kortdurende
oestrogeenpiek is de effectiviteit bij climacteriele klachten
goed.
Met intranasale toediening vindt een
duidelijke stimulering van het endometrium plaats.
Intranasaal oestradiol geeft minder vaak
klachten van mastopathie dan orale of transdermale toediening van
oestradiol.
Referenties: [Hermens1991] , [Studd1999] , [Mattsson2000a] , [Pelissier2001] , [Lopes2000]
Intranasaal oestradiol en opvliegers.
300 microgram/dag intranasaal versus 2 mg orale oestradiol toediening.
Referenties: [Mattsson2000b]
Intramusculair oestradiol
Intramusculaire toediening van oestradiol
geeft in aanvang hoge bloedspiegels, die tamelijk snel weer dalen.
De frequentie van injecties is om de 2-4 weken.
De sterke wisseling in de bloedspiegels
maakt deze toedieningsweg minder geëigend.
