Classificatie

 Progesteron

 Pregnanen

   -  Medroxypogesteronacetaat, megestrolacetaat, chloormadinionazcetaat, cyproteronacetaat, medrogeston, dydrogesteron

 Norpregnanen

   -  Trimegeston, Promegeston, Nomegestrol

 Estranen

   -  Norethisteron (acetaat), lynestrenol, dienogest

 Gonanen

   -  Norgestrel, Norgestimaat, Gestodeen, Desogestrel

  Drosperinon

 Werkingsspectrum

 Relatieve sterkte

Classificatie van progestagenen

Voor alle progestagenen geldt:

 Progesteron en progestagenen zijn niet betrokken bij een enterohepatische kringloop.

 De grote interindividuele variaties in serum-concentraties bij eenzelfde dosering worden toegeschreven aan genetische factoren die de activiteit bepalen van de enzymen betrokken bij de metabolisering.

up

Classificatie van de meest toegepaste progestagene stoffen.

Referentie [SitrukWare2002]

up

Progesteron

Progesteron is het enige natuurlijke progestageen. Het is een C21-steroïde (pregnaanskelet). De configuratie van de A-ring is verantwoordelijk voor de binding aan de progesteronreceptor.

 Progesteron kan toegediend worden met

   -  Capsules (oraal)

   -  Vaginale crème

   -  Percutane crème

   -  Intramusculaire injectie

   -  Progesteron geladen IUD (Progestasert®)

 In climacterium en postmenopauze is er geen indicatie voor intamusculaire toediening. Het IUD met progesteron is niet in Nederland in gebruik.

 Progesteron wordt verkregen door bewerking van Mexicaanse yam. Deze plant bevat veel diosgenine en dit is lange tijd de voornaamste bron geweest van de grondstof voor de pharmaceutische productie van progesteron. Het menselijk lichaam is niet in staat diosgenine om te zetten in progesteron. Progesteron wordt inmiddels ook gemaakt uit sterolen verkregen uit sojaboonolie.

up

Oraal progesteron

 Omdat progesteron, na orale toediening, slecht in de darm wordt geresorbeerd is het nodig om het progesteron eerst te microniseren tot deeltjes < 10 micrometer, op te lossen in sesamolie en dit mengsel te verwerken in een gelatinecapsule. Daarmee wordt een goede resorptie bereikt.

 Na absorptie is er een sterk first-pass metabolisme in de lever, waarbij vele metabolieten ontstaan. De progesteronspiegel na inname van 200 mg progesteron is gemiddeld 40 ng/ml (vergelijkbaar met luteale fase spiegels).

 Gelijktijdige inname van voedsel geeft een aanmerkelijke verhoging van de bloedspiegel.

 De interindividuele variatie in bloedspiegels is groot, zoals bij alle steroïden.

 Progesteron wordt uitgescheiden in de gal en neemt deel aan de enterohepatische kringloop.

 Oraal progesteron heeft door zijn metabolieten een anti-mineralocorticoied effect en geeft daardoor een bloeddrukdaling bij hypertensiepatiënten.

 Het lipiden profiel wordt niet beïnvloed.

 Oraal progesteron heeft sedatieve en hypnotische bijwerkingen door de metabolieten.

Referenties: [Hargrove1989] , [Fitzpatrick1999] , [Simon1993] , [Rylance1985] , [Jensen1987] , [Holzbauer1976] , [Arafat1988] 

up

Vaginaal progesteron

 De capsules die voor orale toediening geschikt zijn, worden ook voor vaginale toediening gebruikt. Daarnaast is er (nog niet in Nederland) een vaginale crème met progesteron.

 De vaginale capsules zijn vooral in gebruik bij geassisteerde voortplantingstechnieken, maar ook bruikbaar bij postmenopauzale hormoon suppletie.

 Bij gebruik van vaginale progesteron capsules (200-300 mg) worden bloedspiegels gevonden die overeenkomen met de progesteronconcentratie in de luteale fase van de menstruatiecyclus. De interindividuele variatie is ook bij deze toedieningsweg groot.

 Vaginaal toegediend progesteron ondergaat niet het intense first-pass metabolisme in de lever. De metabolieten met sedatieve en hypnotische werking ontstaan niet bij toediening van progesteron langs vaginale weg.

 Een vaginale gel met bioadhesieve eigenschappen is ontwikkeld waarin 4% (45 mg/dosis) of 8% (90 mg/dosis) progesteron is opgelost. De adhaesie van de gel aan het vagina-epitheel zorgt voor een reservoir waardoor gedurende 48 uur constant progesteron wordt afgegeven (Crinone®).

 Met deze gel worden lage progesteronspiegels in het serum bereikt (3,9 ng/ml bij de 45 mg dosis en 6,3 ng/ml bij de 90 mg dosis).

 Ondanks de lage progesteronspiegel wordt in een met oestrogenen voorbereid endometrium een volledige verandering naar secretiefase gevonden. Dit wordt veroorzaakt door een direct vagina-naar-uterus transport.

Referenties: [Miles1994] , [Pasquale1997] , [Arafat1988a] , [Fanchin1997] , [Ross1997] , [Warren1999] , [Cicinelli2000] , [Cicinelli1998]   

up

Percutane progesteroncrème

 Progesteron wordt slecht geresorbeerd door de huid. De bloedspiegels met progesteroncrème zijn zo laag dat er geen endometriumprotectie kan worden verwacht. Hogere doseringen geven weliswaar ook wat hogere bloedspiegels, maar nog steeds duidelijk lager dan met orale en vaginale toediening.

 Progesteroncrème is niettemin populair bij onconventionele genezers voor bestrijding van premenstruele klachten, voor preventie van osteoporose, tegen climacteriële klachten.

 Er wordt wel in de literatuur melding gemaakt van de toepassing van een progesteron gel voor lokale applicatie op de borsten bij mastopathie en tegen acne.

Referenties: [Cooper1998] , [Carey2000] , [Lee1996] , [Lee1999] , [McFadyen1989] , [Simpson1979] , [PluBureau1999] , [Wren2000] , [Lewis2002]

up

Pregnanen

 Pregnanen met acetylgroep

   -  Medroxyprogesteronacetaat

   -  Megestrolacetaat

   -  Chlormadinonacetaat

   -  Cyproteronacetaat

   -  Medrogeston

 Pregnanen zonder acetylgroep

   -  Dydrogesteron

up

Pregnanen met acetylgroep

Medroxyprogesteronacetaat - Megestrolacetaat - Chlormadinonacetaat - Cyproteronacetaat - Medrogeston

 De pregnanen hebben sterk op elkaar lijkende structuren, doch niettemin een ander werkingsprofiel.

 Cyproteronacetaat (CPA) heeft anti-androgene eigenschappen, terwijl medroxyprogesteronacetaat (MPA) juist een lichte androgene activiteit heeft.

 Er is een goede resorptie van deze pregnanen. De halfwaardetijd van CPA en MPA is 2-3 dagen. De halfwaardetijd van medrogeston is veel korter en slechts enkele uren. Dit verschil kan betekenis hebben voor de duur van de toediening van progestagenen.

 Megestrolacetaat wordt niet toegepast bij hormoon suppletie.

 Chlormadinonacetaat is recent ook voor hormoonsuppletie beschikbaar (nog niet in Nederland)

up

Medroxyprogesteronacetaat

up

Megestrolacetaat

up

Chlormadinonacetaat

up

Cyproteronacetaat

up  

Medrogeston

up

Pregnanen zonder acetylgroep

Dydrogesteron  

 De verschillen tussen progesteron en dydrogesteron zijn slechts gering. De enige verschillen zijn de orientatie van de CH3-groep op positie 10 en de H op positie 9 is (juist omgekeerd) en een dubbele binding in de B-ring.

 de halfwaardetijd is kort: enkele uren.

 dydrogesteron heeft geen androgene of anti-androgene activiteit.

up

Dydrogesteron

up

Norpregnanen

Trimegeston - Promegeston - Nomegestrol

De norpregnanen hebben geen CH3-groep op positie 10.
Zij hebben allen een sterke progestagene activiteit en binden niet aan de androgeen receptor.

Nomegestrol heeft een bijna even sterke anti-androgene activiteit als cyproteronacetaat. Nomegestrol is de nor-pendant van megestrol.

Trimegeston is de voornaamste actieve metaboliet van promegeston.

up

Promegeston

up

Nomegestrol

up

Estranen

Norethisteron(acetaat) - Lynestrenol - Dienogest

Norethisteronacetaat (NETA) en Lynestrenol worden beide omgezet in norethisteron.

Norethisteron kan zowel oraal als transdermaal worden toegediend.

 Door het first-pass effect wordt 30-40% gemetaboliseerd.

 Een van de metabolieten van norethisteron is ethinyloestradiol (per gram norethisteron wordt 6 microgram ethinyloestradiol gevormd). Norethisteron heeft dan ook enige oestrogene activiteit.

 Norethisteron remt de SHBG productie in de lever.

 Norethisteron is voor ongeveer 36% in het serum gebonden aan SHBG.

 Dienogest heeft antiandrogene activiteit ondanks de testosteronstam.

Referenties: [Kuhnz1997] , [Schneider2000]

up

Norethisteron

Norethisteron = Norethindron  

Dienogest

up  

Gonanen

Norgestrel - Norgestimaat - Gestodeen - Desogestrel

 Norgestrel is een mengsel van gelijke delen niet actief dextronorgestrel en de progestagene component levonorgestrel. Bijgevolg is voor het effect van levonorgestrel slechts de helft van de hoeveelheid norgestrel nodig.

 Levonorgestrel ondergaat geen first-pass metabolisme. De halfwaardetijd is ongeveer 16 uur.

 Levonorgestrel kan oraal, transdermaal en via een IUD worden toegediend.

 Levonorgestrel geeft een sterke onderdrukking van de SHBG productie.

 Levonorgestrel is voor ongeveer 50% gebonden aan SHBG.

 Norgestimaat is een prodrug voor levonorgestrel.

up
 Desogestrel is een prodrug voor de actieve metaboliet 3-keto-desogestrel.

 Desogestrel en gestodeen ondergaan geen verdere first-pass metabolisme. De halfwaardetijd van gestodeen en desogestrel is 12 uur.

 Gestodeen en desogestrel geven slechts een geringe afname van SHBG. Gestodeen bindt voor 75% aan SHBG, desogestrel voor 30%.

up

Levonorgestrel

up

Norgestimaat

up

Gestodeen

up

Desogestrel

up  

Drosperinon
Drosperinon is afgeleid van spironolacton en heeft antiandrogene en antimineralocorticoïde activiteit.

up

Werkingsspectrum van progestagenen

Alle progestagenen hebben een progestagene en anti-oestrogene activiteit, daarnaast zijn er verschillen in het spectrum.

up

Relatieve sterkte van progestagenen

Er zijn vele systemen waarin de relatieve sterkte gemeten kan worden. Voor praktische toepassing is de gemiddelde dosis voor het verkrijgen van volledige secretie in het endometrium een goede maat

up