Bijwerkingen

De WHO definieert een bijwerking als:

“iedere schadelijke, niet-bedoelde werking van een geneesmiddel, dat in de gebruikelijke dosering is toegediend voor de preventie, diagnose of behandeling van een ziekte”.

In dit overzicht van bijwerkingen van exogeen toegediende oestrogenen en progestagenen zal het begrip “schadelijkheid” wat breder opgevat worden zodat ook de voor de vrouw hinderlijke en ongewenste bijwerkingen zoals vaginale bloedingen, misselijkheid, opgeblazen gevoel in de buik en toename lichaamsgewicht, die niet direct schadelijk zijn, toch worden vermeld als ongewenste bijwerking.

 Bijwerkingen van oestrogenen

 Bijwerkingen van progestagenen

 Overgevoeligheidsreacties

up naar klachtenbeslisboom     up naar preventiebeslisboom

Bijwerkingen van oestrogenen

up
Bijwerkingen van oestrogenen
Bloeddruk

De bloeddruk wordt niet beïnvloed door de natuurlijke oestrogenen; mogelijk wel door de synthetische oestrogenen via de inductie van het renine-angiotensine systeem in de lever.

Er kan met natuurlijke oestrogenen wel in de eerste paar maanden van hormoongebruik een zgn. ideosyncratische bloeddruk reactie optreden.

Ook bij bestaande hypertensie geeft hormoonsuppletie geen verdere bloeddrukverhoging; door de vaatverwijdende werking van oestrogenen kan men een bloeddrukverlaging verwachten.

Referenties: [A0481] , [Manheim1998a]  up

Bijwerkingen van oestrogenen
Veneuze trombose

Recent zijn er enkele epidemiologische studies verschenen, die aannemelijk maken dat ook postmenopauzale hormoonsuppletie, evenals de anticonceptiepil, een 2-3x verhoogd risico op veneuze trombose geeft.

In nagenoeg alle gevallen ontstond de trombose in het eerste gebruiksjaar. Dit zou een argument kunnen zijn om een onderliggend preëxistent probleem in de stolling of in de fibrinolyse als oorzaak te beschouwen.

Het absolute risico blijft ondanks de risicoverhoging nog steeds erg klein.

Men moet alert zijn op anamnestische gegevens betreffende trombose bij de vrouw zelf of in haar familie.

Referenties: [A0717c] , [A0718c] , [A0719c] , [A0720c]  up

Bijwerkingen van oestrogenen
Migraine

Er bestaat een relatie tussen vrouwelijke geslachtshormonen en migraine. Oestrogenen geven vaatverwijding terwijl toevoegen van een progestageen een spasme geeft.

Dalende oestrogeenspiegels zijn waarschijnlijk verantwoordelijk als uitlokkend moment voor een migraine aanval. Schommelingen in hormoonspiegels dienen daarom bij patiënten met migraine zoveel mogelijk vermeden te worden en men dient de laagst mogelijke progesterondosering voor te schrijven.

Referenties: [A0261a] , [A0267a]  up

Bijwerkingen van oestrogenen 
Epilepsie

Zowel oestrogenen als progestagenen beïnvloeden het EEG. In algemene termen kan worden gemeld dat oestrogenen de prikkeldrempel verlagen (dus gemakkelijker insulten doen ontstaan) en dat progesteron en progestagenen de prikkeldrempel verhogen.

Een continue combinatie van oestrogeen met progestageen lijkt op theoretische gronden geïndiceerd voor patiënten met epilepsie.

Anti-epileptica versnellen het oestrogeenmetabolisme (zie interacties).

Referenties: [A0284a] , [A0285a]  up

Bijwerkingen van oestrogenen
Exantheem

De huidreacties bij transdermale toedieningsvormen berusten meestal niet op overgevoeligheid voor oestrogeen, maar op andere stoffen in het applicatiesysteem.

Echter als case history is ook een goed gedocumenteerde overgevoeligheid voor lokaal toegediend oestradiol beschreven.

Huidirritatie wordt het minst gezien indien de pleisters worden aangebracht op de billen.

Referenties: [A0724] , [A0450a]  up

Bijwerkingen van oestrogenen
Asthma bronchiale

Oestrogenen kunnen bij vrouwen met lichte tot matig ernstige asthma bronchiale de ziekte verergeren, hoewel het tot een subklinische verergering beperkt lijkt te blijven.

Referenties: [A0288]  up

Bijwerkingen van oestrogenen
Mammacarcinoom

Eén op de 12 Nederlandse vrouwen ontwikkelt borstkanker in de loop van haar leven; de meerderheid hiervan (75%) wordt na de menopauze gediagnosticeerd.

Hoe en waarom borstkanker ontstaat is nog ongewis.

Het endogene oestrogeen metabolisme en mogelijk ook genetische predelictie kunnen een rol spelen bij het ontstaan van borstkanker.

Het risico op het krijgen van een mammacarcinoom tijdens oestrogeengebruik lijkt afhankelijk van de duur van gebruik, de dosis en het al dan niet al aanwezig zijn van risicofactoren (familiaire belasting).  

Over de sequentiele toevoeging van progestagenen aan oestrogeentherapie zijn slechts weinig gegevens bekend. Vooralsnog wordt aangenomen dat er geen verschil bestaat ten opzichte van oestrogenen alleen.

Van continue toevoeging van medroxyprogesteronacetaat aan geconjugeerde equine oestrogenen staat vast dat dit bijdraagt tot een verhoging van het risico bij langer gebruik (5,2 jaar).

Het aantal onderzoeksgegevens is echter slechts gering. Voorzichtigheid met de interpretatie is geboden.

Referenties: [A0716b] , [A0713a] , [Ross2000a] , [A0711c] , [WritingGroup2002]up

Bijwerkingen van oestrogenen
Mastopathie klachten (pijnlijkheid en gevoeligheid)

Het (weer) krijgen van pijnlijke borsten is een klacht die nogal eens geuit wordt tijdens hormoonsuppletie. Dit kan zowel door de oestrogenen (klacht treedt willekeurig in de cyclus op) als door het progestativum (klacht in de gecombineerde fase) veroorzaakt worden.

Bij vrouwen die al last van pijnlijke borsten hadden vóór de aanvang van de hormoonsuppletie trad een aanmerkelijke verbetering op na het starten met hormoonsuppletie.

Mastopathie lijkt bij vrouwen die daar nooit eerder last van gehad hebben vooral op te treden in de eerste maanden van hormoongebruik en vooral als het langer geleden is dat zij hun menopauze doormaakten; bij vrouwen die net de menopauze achter de rug hadden deed zich het probleem niet voor.

Een verklaring voor dit verschil kan gevonden worden in de mate van verandering die borstklierweefsel ondergaat onder invloed van hormonen. Deze veranderingen zijn groter naarmate de atrofie van het mammaweefsel meer uitgesproken is.

Vermindering van de oestrogeendosis is veelal voldoende om de klacht te doen verdwijnen. Soms is enkele dagen pauze in de oestrogeentoediening nodig. Sporadisch is het nodig om vanwege deze klacht af te zien van verdere oestrogeentoediening.

Referenties:  [A0224c] , [A0484a] , [A0725b]  up

Bijwerkingen van oestrogenen 
Beoordeling mammogram

 Hormoon suppletie vermindert de sensitiviteit van mammografische screening. De dichtheid van het weefsel neemt bij sommige vrouwen toe en daardoor wordt de beoordeling lastiger.

 Toename in dichtheid treedt op vooral bij een continue combinatie van oestrogenen en progestagenen, minder bij een sequentiele combinatie en bijna niet bij oestrogenen alleen of bij tibolone. De toename treedt voornamelijk op in het eerste jaar.

 De toegenomen dichtheid verdwijnt weer na staken van de therapie. Bij moeilijkheden bij de beoordeling is het raadzaam de hormoon toediening twee weken voor een mammografie te onderbreken.

Het aantal vrouwen waarbij de dichtheid van het klierweefsel van de borsten toeneemt met hormoon suppletie is in meerdere onderzoeken vastgesteld.

Referenties: [Persson1997] , [Greendale1999] , [Lundstrom1999] , [Erel1998] , [Kavanagh2000] , [Harvey1997] , [Rutter2001a] 

up

Bijwerkingen van oestrogenen
Toename van het lichaamsgewicht

Het lichaamsgewicht stijgt omstreeks de gemiddelde menopauzeleeftijd. Dit is een leeftijdsgebonden fenomeen en heeft niets te maken met de hormonale veranderingen rond de menopauze. Ook hormoonsuppletie geeft geen gewichtsstijging.

Gewichtsverandering tijdens de overgang bij vrouwen zonder hormoongebruik

Gewichtsverandering bij vrouwen met hormoon suppletie vergeleken met een placebogroep

De placebo gebruiksters hadden een sterke gewichtsstijging dan de gebruiksters van oestrogenen.

Referenties: [A0117d] , [A0485]  

up
Bijwerkingen van oestrogenen
Misselijkheid

Misselijkheid komt bij de doseringen, die gebruikt worden voor hormoonsuppletie, slechts zelden voor. Indien deze klacht langer blijft bestaan kan verandering van het soort oestrogeen of verandering van de toedieningsweg verbetering brengen.

Referenties: [A0484b]  up

Bijwerkingen van oestrogenen
Cholelithiasis

Oestrogenen verhogen de uitscheiding van cholesterol in de gal. Orale oestrogeensuppletie verhoogt het risico (RR tot 2,5) op het krijgen van galstenen en de kans op cholecystectomie.

Dit verhoogde risico zou niet bestaan bij transdermale toediening, maar daar is niet iedereen het mee eens.

Referenties: [A0279b] , [A0280b] , [Uhler1998b] , [Hulley2002] up

Bijwerkingen van oestrogenen 
Lever

De ontwikkeling van een leveradenoom en leverbloedingen komt buitengewoon zelden voor. Een relatie met hormoongebruik staat niet vast.

up
Bijwerkingen van oestrogenen 
Toegenomen vaginale afscheiding

Een toegenomen vaginale afscheiding wordt regelmatig waargenomen. Soms kan dit aanleiding tot klachten geven. De oorzaak hiervan is gelegen in de sterke doorbloeding van de vaginawand onder invloed van oestrogenen, waardoor een sterkere transudatie van vocht op kan treden.

Referenties: [A0486]  up

Bijwerkingen van oestrogenen
Hyperplasie en carcinoom

Oestrogeenmonotherapie (ERT) bij vrouwen met een baarmoeder geeft een toename van het risico op endometrium hyperplasie en carcinoom. De atypische vorm van cysteuze en glandulaire hyperplasie wordt als een premaligne afwijking beschouwd.

Het endometriumcarcinoom is, na borst- en darmkanker, de meest voorkomende vorm van kanker bij postmenopauzale vrouwen in Nederland.

Deze schadelijke bijwerking van oestrogenen hangt mogelijk samen met de dosis, maar zeker met de duur (gebruik > 8 jaar RR: 8,2).

Als men oestrogenen combineert met progestagenen, in adequate dosering en gedurende minimaal 10 dagen per maand, wordt het verhoogde risico op hyperplasie zoals dat bestaat bij oestrogeenmonotherapie geneutraliseerd.

Er zijn aanwijzingen dat endometriumcarcinomen, die ontstaan bij vrouwen met oestrogeenmonotherapie, in een vroeger stadium ontdekt worden en beter gedifferentieerd zijn dan de andere vormen van endometriumcarcinoom waardoor een betere prognose bestaat.

Referenties: [A0487] , [A0488a] , [Visser1997] up

Bijwerkingen van oestrogenen
Bloedingen

Zowel oestrogeenmonotherapie (ERT) als gecombineerde vormen van oestrogeen met een progestageen (scHRT en ccHRT) geven een grote kans op het optreden van vaginale bloedingen, als ze gegeven worden aan vrouwen met een baarmoeder.

De mate van voorkomen van vaginaal bloedverlies is afhankelijk van de gebruikte methode.

Een beheersbaar bloedingspatroon (regelmaat, duur en hevigheid) is een van de belangrijkste parameters voor therapietrouw.

De opbouw en kwaliteit van het endometrium en het ordentelijk verlopen van de daaropvolgende afstoting zijn de pijlers voor een beheersbaar bloedingspatroon.

De opbouw wordt door de oestrogenen verzorgd; de kwaliteit door oestrogenen en progestagenen samen; de desintegratie en afstoting van het endometrium worden waarschijnlijk in gang gezet door veranderingen in de serum spiegels van oestrogeen en/of progestageen.

Referenties: [A0489]  up

Bijwerkingen van oestrogenen
Groei van myomen

Oestrogenen spelen een belangrijke rol bij de groei van myomen; echter tijdens hormoonsuppletie (zowel met natuurlijke- als met sub-50 synthetische oestrogenen) gebeurt dat slechts uiterst zelden.

Mochten de klachten die tijdens de premenopauze werden toegeschreven aan myomen tijdens suppletie recidiveren dan dient de oestrogeensuppletie te worden gestopt. Indien daarna de klachten verdwijnen kan eventueel nog een keer geprobeerd worden een lagere oestrogeendosering te geven.

Of continu toevoegen van progestagenen verdere groei van myomen verhindert is onderwerp van discussie.

Referenties: [A0181b]  up

Bijwerkingen van oestrogenen
Reactivering van endometriose

Oestrogenen kunnen ook proliferatie geven in ectopisch endometriumweefsel; echter ook hier leert de ervaring dat tijdens oestrogeen/hormoonsuppletie zelden een recidief van de endometriose optreedt. Als men bang is voor reactivering van endometriose, en er een indicatie voor hormoonsuppletie bestaat, verdient een continu gecombineerd oestrogeen-progestageen preparaat (ccHRT) de voorkeur.

Als tijdens hormoonsuppletie klachten optreden die sterk doen denken aan reactivering van endometriose dient de hormoonsuppletie gestopt te worden en verder onderzoek te worden verricht.

Referenties: [A0492] , [A0187a]  up

Bijwerkingen van oestrogenen
Verergering van familiaire hypertriglyceridaemie

Orale hormoonsuppletie met alleen oestrogenen verhoogt de concentratie van trigyceriden in het serum.

Bij zeer hoge triglyceriden concentraties, zoals die soms worden aangetroffen bij familiaire hypertriglyceridaemie kan een verdere verhoging van de triglyceriden een aanval van acute pancreatitis uitlokken. Bij deze vrouwen moet ook na een eventuele hysterectomie geen orale oestrogeenmonotherapie worden gegeven.

Bij transdermale hormoonsuppletie is geen of nauwelijks stijging van de triglyceridenspiegel beschreven.

Referenties: [A0117e] , [A0254]  up

Bijwerkingen van oestrogenen
Vochtretentie

Bij sommige vrouwen treden, voornamelijk in de beginfase van de hormoonsuppletie, tekenen op van vochtretentie: oedeem, opgeblazen gevoel, mastopathie.

Bij persisteren van het probleem komen dosisverlaging, verandering van oestrogeen of verandering van toedieningsweg in aanmerking. Slechts zelden geeft dit aanleiding tot staken van de hormoonsuppletie.

Referenties: [A0484c]  up

Interacties

Oestrogenen versterken de farmacologische effecten van:

 corticosteroïden

 beta-blokkers

De volgende medicamenten verlagen de oestrogeen spiegels:

 Actieve kool (Norit), cholestyramine en laxantia

   door: interferentie met de resorptie in de darm

 Hydantoine derivaten, barbituraten, rifampicine

   door: enzyminductie in de lever, waardoor meer conjugatie

 Antibiotica

   door: interferentie met de darmflora/enterohepatische kringloop

up

Bijwerkingen van progestagenen

Natuurlijk progesteron heeft nauwelijks bijwerkingen.
Slaperigheid 2-4 uur na inname van een tablet kan voorkomen.

De C-19 progestagenen hebben meer affiniteit tot de androgeenreceptoren dan de C-21 progestagenen.

Androgene bijwerkingen zoals acne, seborrhoe, toename lichaamsgewicht, afname HDL, zijn bij de C-19 progestagenen dan ook meer uitgesproken dan bij de C-21 progestagenen.

Bij cyclisch gebruik van progestagenen (scHRT) hebben sommige vrouwen tijdens de gecombineerde fase klachten die overeenkomen met het premenstrueel syndroom (PMS). Hoewel de relatie tussen PMS en hormoonspiegels omstreden is, kan het toch aanleiding geven om het cyclisch, periodiek, gebruik van progestagenen te staken. Omdat progestagenen alleen worden gegeven om het endometrium te beschermen, houdt dit een risicoverhoging in op doorbraakbloedingen en endometriumpathologie.

Bij continu gebruik van progestagenen (ccHRT) worden echter PMS symptomen niet gezien.

Niettemin is dit voor sommige vrouwen aanleiding om geen progestagenen te gebruiken. Bij ccHRT worden PMS-symptomen niet gezien.

Referenties: [A0484d] , [A0493a] , [A0494] , [A0724a] , [A0768]  up

Anaphylaxie

Ook bij hormoonsuppletie komen overgevoeligheidsreacties voor. Meestal betreft dit een overgevoeligheid voor de kleurstoffen in de tabletten.

Echter ook overgevoeligheid voor oestradiol is beschreven, zowel voor transdermaal toegediend oestradiol als voor endogeen oestradiol.

Referenties: [A0495] , [A0724b] , [A0768a] 

up